(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210909296.3 (22)申请日 2022.07.29 (66)本国优先权数据 202110893493.6 2021.08.04 CN (71)申请人 中南大学 地址 410006 湖南省长 沙市岳麓区桐梓坡 路172号湘雅医学院 (72)发明人 邓旭　周应军　杨舒婷　范金宝　 宁帅　徐嘉皓　曾光尧　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 罗新 (51)Int.Cl. A61K 31/365(2006.01) A61P 25/16(2006.01)A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 独脚金内酯衍生物在制备线粒体自噬抑制 剂中的应用 (57)摘要 本发明公开了独脚金内酯衍生物在制备线 粒体自噬抑制剂中的应用。 本发 明方案将独脚金 内酯衍生物作为线粒体自噬抑制剂， 可以选择性 诱导肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤细胞的迁移， 可用 于制备预防或治疗肿瘤的药物， 也可作为化疗药 物增敏剂， 与化疗药物紫杉醇或顺铂联合用药， 或用于研究细胞自噬或凋亡的机制， 此外， 独脚 金内酯衍生物作为线粒体自噬抑制剂还可用于 制备神经退行性疾病和炎症性疾病的治疗药物。 本发明进一步扩大了独脚金内酯衍生物的应用 范围， 也抗肿瘤治 疗提供了新方案 。 权利要求书2页 说明书26页 附图13页 CN 115381815 A 2022.11.25 CN 115381815 A 1.独脚金内酯衍生物在制备线粒体自噬抑制剂中的应用， 其特征在于， 所述独脚金内 酯衍生物包括如式(I)所述的化 合物或其药 学上可接受的盐： 其中， R1、 R2独立选自氢、 甲基、 硝基、 氨基、 取代胺基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 取代脲基 和取代碳 酸酯基中的一种； R3、 R4、 R5选自氢、 含1 ‑10个碳的直链烷基或苯基； n为1或2； X、 Y选自‑O‑、‑S‑、‑NH‑和‑CH2‑中的一种； 或R2、 R3组成苯环、 环己烷和环戊烷中的一种； 表示S或R构型； 优选地， 所述独脚金内 酯衍生物包括消旋独脚金内酯衍生物和 光学活性独脚金内酯衍生物； 优选地， 所述取代胺 基选自NHBoc、 NHCbz、 NHPiv或NHBz； 优选地， 所述药学上可接受的盐为无机酸、 有机酸、 碱金 属、 碱土金属和碱性氨基酸形成的盐； 更优选地， 所述无机酸包括盐酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸和 氢溴酸中的至少一种； 更优选地， 所述有机酸包括马来酸、 富马酸、 酒石酸、 乳酸、 柠檬酸、 乙 酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 己二酸、 棕榈酸和单宁酸中的至少一种； 更优选地， 所述碱金属包 括锂、 钠和钾中至少一种； 更优选地， 所述碱土金属包括钙和镁中至少一种； 更优选地， 所述 碱性氨基酸包括赖氨酸。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述消旋独脚 金内酯衍生物包括下述结构 式所示的化 合物5a至 5h、 6a至6h、 7a至7h、 8a至8h中的至少一种： 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述光学活性独脚 金内酯衍生物包括下述 结构式所示的化 合物13a、 13b、 14a和14b中的至少一种： 4.一种线粒体自噬抑制剂， 其特征在于， 所述线粒体自噬抑制剂包括独脚金内酯衍生 物或其药 学上可接受的盐。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115381815 A 25.根据权利要求4所述的线粒体自噬抑制剂， 其特征在于， 所述线粒体自噬抑制 剂中独 脚金内酯衍生物或其药学上可接受的盐 的含量为0.1％～99％； 优选地， 所述含量为0.5％ ～95％； 更优选地， 所述含量 为10％～ 20％。 6.根据权利要求4所述的线粒体自噬抑制剂在制备预防或治疗肿瘤的药物或辅助 药物 中的用途； 优选地， 所述肿瘤为结直肠癌、 卵巢癌、 肺癌、 肝癌。 7.根据权利要求4所述的线粒体自噬抑制剂在制备化疗药物增敏剂中的应用； 优选地， 所述化疗药物增敏剂为增强紫杉醇、 顺铂或5 ‑氟尿嘧啶抗肿瘤作用的药物。 8.根据权利要求4所述的线粒体自噬抑制剂在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物 及其组合物中的应用； 优选地， 所述神经退行性疾病为脑 缺血、 脑损伤、 帕金森病、 阿尔兹海 默症。 9.根据权利要求4所述的线粒体自噬抑制剂在制备预防或治疗炎症性疾病的药物及其 组合物中的应用； 优选地， 所述炎性疾病为急性肺损伤、 慢阻肺、 肺动脉高压、 动脉瘤、 马凡 综合征。 10.根据权利要求4所述的线粒体自噬抑制剂在制备抑制线粒体自噬机制研究的试剂 中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115381815 A 3