(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210858285.7 (22)申请日 2022.07.20 (71)申请人 广州医科 大学 地址 510180 广东省广州市东 风西路195号 (72)发明人 宫腾　李艳丽　许川山　黄剑文　 李凤潭　 (74)专利代理 机构 广州德伟专利代理事务所 (普通合伙) 44436 专利代理师 黄浩威 (51)Int.Cl. C08G 83/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/80(2006.01) (54)发明名称 基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向 配聚物的合成方法与应用 (57)摘要 本发明公开了基于稳定基质 微环境策略的 新型纳米靶向配聚物的合 成方法与应用， 所述合 成方法包括将2， 5－二羟基对苯二甲酸溶解在 100mL的无水乙醇与超纯水的混合溶液中， 持续 搅拌10min； 然后， 将六水三氯化铁溶解在5mL的 超纯水中， 使用超声分散5min； 在持续搅拌的情 况下， 将六水三氯化铁溶液逐滴地加到2， 5－二 羟基对苯二甲酸溶液中， 并在80℃下反应4h； 反 应结束后， 离心收集产物， 使用无水乙醇洗涤三 次获得所述肿瘤靶向的纳米配聚物HONPs。 本发 明突破化学动力学疗法(CDT)催化效率低的瓶颈 问题， 提出稳定肿瘤基质微环境的治疗策略， 为 高效的CDT 抗转移治疗提供了借鉴性的方法和研 究思路。 权利要求书1页 说明书6页 附图10页 CN 115260511 A 2022.11.01 CN 115260511 A 1.基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方法， 其特征在于， 所述合 成方法包括将2， 5－二羟基对 苯二甲酸溶解在100 mL的无水乙醇与超 纯水的混合溶液中， 持 续搅拌10min； 然后， 将六水三氯化铁溶解在5mL的超纯水中， 使用超声分散5min； 在持续搅 拌的情况下， 将六水三氯化铁溶液逐滴地加到2， 5－二羟基对苯甲酸溶液中， 并在8 0℃下反 应4h； 反应结束后， 离心收集产物， 使用无水乙醇洗涤三次获得所述纳米靶向配聚物HONPs 纳米配聚物。 2.根据权利要求1所述的基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方 法， 其特征在于， 所述无 水乙醇与超纯 水的比例为2： 3 。 3.根据权利要求1所述的基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方 法， 其特征在于， 所述离心条件为120 00rpm/min， 10min。 4.一种利用权利要求1所述的基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成 方法的应用， 其特 征在于， 用于增强的CDT肿瘤杀伤及有效的抗肿瘤转移的治疗中的应用。 5.根据权利要求4所述的基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方法 的应用， 其 特征在于， 在血液循环中， 所述HONPs纳米配聚物表面配 位不饱和的Fe3+离子能够 吸附血清中不饱和的转铁蛋白， 使其特异性地靶向到肿瘤细胞表面过表达的转铁蛋白上， 进而提高纳米 配聚物在肿瘤部位的富 集度。 6.根据权利要求4所述的基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方法 的应用， 其特征在于， 在肿瘤细胞酸性环境内， 所述HONPs纳米配聚物解离释放出有机配体 2， 5－二羟基对苯二甲酸(HO－NBC)和金属离子Fe3+； 其中， 释放出来的HO－NBC具有良好的 电子传递 性能， 可加速F e3+－Fe2+循环， 显著提升 CDT疗效。 7.根据权利要求6所述的基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方法 的应用， 其特征在于， 释放的HO－NBC能够抑制乙酰肝素酶的活性， 进而阻止ECM崩塌降解及 限制促转移细胞因子VEGF的释放， 稳定肿瘤基质微环境， 有效抑制肿瘤血管增生和肿瘤转 移。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115260511 A 2基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向配聚物的合成方 法 与应用 技术领域 [0001]本发明涉及 抗肿瘤转移治疗的技术领域， 具体涉及基于稳定基质微环境策略的新 型纳米靶向配聚物的合成方法与应用。 背景技术 [0002]肿瘤转移是导致癌症患者最终死亡的主要原因。 肿瘤发生转移的首要条件是降解 细胞外基质和破坏基底膜， 而基质金属蛋白酶(matrix  metalloproteinase， MMP)和乙酰肝 素酶作为降解细胞外基质(extracellular  matrix， ECM)、 重塑基质微环境的关键水解酶， 对肿瘤的侵袭转移具有重要的促进作用。 到目前为止， 已发现 的MMP酶有近20种， 并且每种 MMP酶都可以降解ECM中几乎所有的结构蛋白成分。 因此， 由于其他MMP酶的补偿作用， 抑制 一种或几种类型的MMP酶无法有效阻止ECM的降解， 研 究也表明大多数MMP酶抑制剂的抗转 移能力较弱。 幸运的是， 与MMP酶相比， 目前仅发现一种乙酰肝素酶， 并且ECM及基底膜破坏 均需该酶的参与， 其与肿瘤血管生成及肿瘤转移关系十分密切， 已成为评价肿瘤患者临床 预后的重要指标。 研究表明， 肿瘤治疗后残存的肿瘤细胞中乙酰肝素酶的合成和分泌被显 著提升， 诱使肿瘤部位乙酰肝素酶表达的明显上调， 加速肿瘤转移的进程。 因此， 迫切需要 开发以乙酰肝素酶为靶点的新制剂和新疗 法以求高效杀灭原发肿瘤的同时， 对抗治疗刺激 后诱发的转移。 [0003]近年来， 化学动力学疗法(chemodynamic  therapy， CDT)作为一种新兴的肿瘤治疗 手段， 可通过亚铁离子的芬顿(Fenton)反应将内源性过氧化氢(hydrogen  peroxide， H2O2) 转化为强氧化性的羟基自由基(hydroxyl  radical，·OH)， 诱导肿瘤细胞凋亡。 相比于光动 力疗法(photodynamic  therapy， PDT)， CDT不需要额外的能量输入， 因此避免了组织中光穿 透深度不足的限制。 然而， CDT的催化活性在很大程度 上取决于肿瘤区域自由的Fe2+离子含 量。 在Fe2+离子介导Fenton反应体系中， Fe3+离子转化为Fe2+离子的反应速率(0.002－ 0.01M－1s－1)非常慢， 这严重限制了Fenton反应的效率。 目前已经提出了许多策略来加速 Fe3+/Fe2+转化以增强Fenton反应效率。 例如， 引入光激发的半导体材料传输电子以加快Fe3+ 的还原， 但该 策略严重受到 了紫外光 穿透力差的限制。 [0004]因此， 合理地设计无需外场激发即可高效产生 ·OH的抗转移纳米制剂， 在最大程 度杀伤肿瘤的基础上抑制肿瘤的转移， 将具有重要科研意 义和临床价 值。 发明内容 [0005]针对现有技术的不足， 本发明旨在提供基于稳定基质微环境策略的新型纳米靶向 配聚物的合成方法与应用， 通过本发明的新型纳米靶向配聚物HONPs， 一方面， 在血液循环 中通过表面不饱和Fe3+离子吸附的转铁蛋白， 纳米配聚物可主动靶向到肿瘤部 位， 显著提高 肿瘤富集度； 另一方面， 在肿瘤细胞酸性环境内， 释放出有机配体HO－NBC和金属离子Fe3+， 通过释放具有良好的电子传递性能的HO－NBC， 可加速Fe3+－Fe2+电子传递循环， 显著提高说　明　书 1/6 页 3 CN 115260511 A 3