(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211203117.0 (22)申请日 2022.09.29 (71)申请人 成都金瑞基业 生物科技有限公司 地址 610000 四川省成 都市高新区益州大 道北段333号1栋4层404 号 (72)发明人 李文斌　王策　赖新天　 (74)专利代理 机构 成都虹桥专利事务所(普通 合伙) 51124 专利代理师 许泽伟 (51)Int.Cl. A61K 31/05(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 和厚朴酚在制备治疗或预防毛细血管瘤的 药物中的用途 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种和厚朴酚、 其异构体或其药学上可接受的盐在 制备治疗或预防毛细血管瘤的药物中的用途。 本 发明所解决的技术问题是提供一种既能够消除 PD‑1单抗“血管瘤”副作用， 且 不影响PD ‑1单抗的 抗肿瘤效果的药物。 因此， 本发明提供和厚朴酚、 其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗或 预防毛细血管瘤的药物中的用途。 本发明证实了 和厚朴酚脂质体能够对血管瘤， 特别是反应性毛 细血管增生症发挥显著的治疗作用， 将有助于降 低临床上PD ‑1或PD‑L1抑制剂 治疗肿瘤时所带来 的毒副作用， 提高肿瘤患者的生存质量和晚期肿 瘤患者的疗效， 为临床上肿瘤的综合治疗提供了 一种新的思路和策略。 权利要求书1页 说明书3页 附图6页 CN 115463118 A 2022.12.13 CN 115463118 A 1.和厚朴酚、 其异构体或其药学上可接受 的盐在制备治疗或预防毛细血管瘤的药物中 的用途。 2.如权利要求1所述的用途， 其特 征在于： 所述的和厚朴酚 为和厚朴酚脂质体。 3.如权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述的毛细血管瘤为反应性毛细血管增生 症。 4.如权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述的药物结合CSN5催化亚基， 降低HIF ‑1α 的稳定性。 5.如权利 要求4所述的用途， 其特征在于： 所述的药物抑制HIF ‑1α介导的VEGF自分泌通 路， 降低VEGF体内表达 。 6.如权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述的药物通过ERK磷酸化抑制肿瘤细胞增 殖、 侵袭和转移。 7.如权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述的毛细血管瘤是由PD ‑1或PD‑L1抑制剂 治疗肿瘤时导 致的。 8.如权利 要求7所述的用途， 其特征在于： 所述的PD ‑1或PD‑L1抑制剂包括： 卡瑞丽珠单 抗、 尼伏单抗、 潘利珠单抗、 阿替珠单抗、 阿维单抗、 帕博利珠单抗、 纳武利尤单抗、 特瑞普利 单抗、 信迪利单抗、 替雷丽珠 单抗、 度伐利尤 单抗中至少一种； 优选地， 所述的毛细血管瘤是由替雷丽珠单抗、 信迪利单抗、 卡瑞丽珠单抗共同用药导 致的； 更优选地， 所述的毛细血 管瘤是由卡瑞丽珠 单抗用药导 致的。 9.如权利要求1～8任一项所述的用途， 其特征在于： 所述的药物是以和厚朴酚、 其异构 体或其药学上可接受的盐为活性成分， 加入药学上接受的辅料或辅助性成分， 制备而成的 制剂。 10.如权利要求9所述的用途， 其特征在于： 所述制剂为口服制剂或注射制剂； 进一步 地， 所述的 口服制剂包括固体制剂、 液体制剂或悬浮液制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115463118 A 2和厚朴酚在制备治疗或预防毛细血 管瘤的药物中的用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一种和厚朴酚、 其异构体或其药学上可 接受的盐在制备治疗或预防毛细血 管瘤的药物中的用途。 背景技术 [0002]PD‑1抗体是一种肿瘤免疫治疗新药， 由于其独特的机制和超高的疗效， 使其成为 一种不同于手术、 放、 化疗和靶向药等传统机制的新药。 但是， 目前发现恒瑞制药的PD ‑1抑 制剂卡瑞丽珠单抗在临床 研究中也具有一个十 分显著的不良反应 ‑‑血管瘤， 其发生率高达 79.3％。 [0003]针对成人血管瘤的研究数据较少， 其相关发生机制也不清晰。 恒瑞制药PD ‑1卡瑞 丽珠单抗 发生血管瘤的机制与其背后未知的药物作用机制密切相关， 尤其是其发生率接近 80％的比例， 几乎就是一种血管瘤诱 发剂。 表面上看， 虽然相对于癌症而言， 血管瘤仅仅是" 影响美观"的副作用， 但是未知的危害尚不清楚， 不排除其深层机制是组织交叉， 长期用药 后人体的内脏和脑部也可能发生血管瘤， 进而发生难以预测和危及生命的内出血或器官功 能障碍。 对于癌细胞已发生脑转移的病人， 这种副作用还有可能会被掩盖， 容 易被忽略。 [0004]现有研究中， 有部分采用手术的方法来达到皮肤美容的目的。 就药物治疗而言， 普 萘洛尔等Beta受体阻断剂具有一定的收缩血管的作用， 因此其软膏制剂 外敷血管瘤区域成 为一种相对安全的， 副作用较低的方法。 但是由于其是局部外用制剂， 用量小吸收少， 其真 正的治疗作用十分有限， 仅 仅起到一种略高于安慰剂的作用。 [0005]卡瑞丽珠单抗导致血管瘤的超高比例的副作用， 必须引起重视， 不仅需要采用医 疗美容方法解决 “表面问题 ”， 同时也要防止因卡瑞丽珠单抗长期用药， 组织交叉机制引起 的内脏血管瘤及其附带远期病损， 因此有必要寻找和 开发一种能够消除卡瑞丽珠单抗 “血 管瘤”副作用的方法或药物。 发明内容 [0006]本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题 之一。 本发明目的在于提供和厚 朴酚、 其异构体或其药 学上可接受的盐在制备治疗或预防毛细血 管瘤的药物中的用途。 [0007]进一步地， 所述的和厚朴酚 为和厚朴酚脂质体。 [0008]和厚朴酚脂质体为和厚朴酚经脂质包裹制成纳米颗粒， 更加稳定， 也更易吸 收。 [0009]和厚朴酚脂质体包括但不限于和厚朴酚脂质体半成品、 和厚朴酚脂质体成品。 [0010]进一步地， 所述的毛细血 管瘤为反应性毛细血 管增生症。 [0011]进一步地， 所述的药物结合CSN5催化 亚基， 降低HIF ‑1α 的稳定性。 [0012]进一步地， 所述的药物抑制HIF ‑1α 介导的VEGF自分泌通路， 降低VEGF体内表达 。 [0013]进一步地， 所述的药物通过ERK磷酸 化抑制肿瘤 细胞增殖、 侵 袭和转移。 [0014]进一步地， 所述的毛细血 管瘤是由P D‑1或PD‑L1抑制剂治疗肿瘤时导 致的。 [0015]进一步地， 所述的PD ‑1或PD‑L1抑制剂包括： 卡瑞丽珠单抗、 尼伏单抗、 潘利珠单说　明　书 1/3 页 3 CN 115463118 A 3