(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210880700.9 (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市拱 墅区潮王路 18号 (72)发明人 赵鹏程　任爽　饶国武　靳浩　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 专利代理师 黄美娟　俞慧 (51)Int.Cl. C07D 257/08(2006.01) C07D 401/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其 制备和应用 (57)摘要 本发明公开了取代苯基二甲基四嗪甲酰胺 类化合物及制备和应用。 所述取代苯基二甲基四 嗪甲酰胺类化合物具有下列结构式( Ⅰ)， 式(Ⅰ) 中， R为‑NHCONHR1， 其中R1为3,4‑二氯苯基、 3 ‑氟 苯基、 苄基、 5 ‑甲基吡啶 ‑2‑基、 3‑氟‑4‑氯苯基、 3‑三氟甲基吡啶 ‑2‑基、 3‑氯苯基或3,4 ‑二甲苄 基； 或者R为 ‑CONHR2， 其中R2为苯基、 4 ‑甲苯基、 2‑甲苯基、 3,5 ‑二甲苯基、 3,4 ‑二甲苯基、 3,4 ‑二 氯苯基、 2,5 ‑二氟苯基、 苄基、 1 ‑苯乙基、 3,4 ‑二 氯苄基或4 ‑氯苯乙基。 本发明提供了所述取代苯 基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接 受的盐在制备治疗或预防VEGF R‑2介导的疾病的 药物或抑制VEGFR ‑2的药物中的应用， 表现出良好的抑制活性。 权利要求书2页 说明书26页 CN 115260113 A 2022.11.01 CN 115260113 A 1.一种取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物， 其特征在于： 所述取代苯基二甲基四嗪 甲酰胺类化 合物具有下列结构式( Ⅰ)： 式(Ⅰ)中， R为‑NHCONHR1， 其中R1为3,4‑二氯苯基、 3 ‑氟苯基、 苄基、 5 ‑甲基吡啶 ‑2‑基、 3‑ 氟‑4‑氯苯基、 3 ‑三氟甲基吡啶 ‑2‑基、 3‑氯苯基或3,4 ‑二甲苄基； 或者R为‑CONHR2， 其中R2为苯基、 4 ‑甲苯基、 2 ‑甲苯基、 3,5 ‑二甲苯基、 3,4 ‑二甲苯基、 3, 4‑二氯苯基、 2,5 ‑二氟苯基、 苄基、 1 ‑苯乙基、 3,4 ‑二氯苄基或4 ‑氯苯乙基。 2.一种如权利要求1所述的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物的制备方法， 所述制 备方法包括： (1)将三光气加入有机溶剂A中， 在 ‑10～12℃搅拌条件下， 滴加含有式( Ⅱ)所示的3,6 ‑ 二甲基‑1,6‑二氢‑1,2,4,5‑四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液， 滴完后反应液升至室 温， 室温搅拌反应0.5～50小时后， 向反应体系 通入氮气至尾气吸收液中不产生白雾， 生成 的产物直接用于下一 步反应； (2)将式( Ⅲ)所示的化合物和碱性催化剂b加入有机溶剂B中， 搅拌溶解， 在 ‑10～12℃ 搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液， 滴完后 反应液升至室温， 室温搅拌反应0.5～50小 时后， 反应液 经分离纯化得到式( Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪 甲酰胺类化 合物； 所述碱性催化剂a和碱性催化剂b为下列之一： 三乙胺、 4 ‑二甲氨基吡啶、 吡啶或氢氧化 钠； 式(III)中， R的定义同式(I)。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物( Ⅱ)与碱性催化剂a、 碱性 催化剂b、 三 光气、 化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕ 0.1～3﹕ 0.1～3﹕ 0.1～3﹕ 0.1～3 。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物( Ⅱ)与碱性催化剂a、 碱性 催化剂b、 三光气、 化合物( Ⅲ)的投料物质的量之比为所述的化合物( Ⅱ)与碱性催 化剂a、 碱 性催化剂b、 三 光气、 化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕ 0.1～ 2 ﹕ 0.1～2 ﹕ 0.1～2 ﹕ 0.1～2。 5.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选 自下列之一： 二氯甲烷、 氯仿或甲苯。 6.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中， 在 ‑10～5℃搅拌条件下， 滴 加含有式(Ⅱ)所示的3,6 ‑二甲基‑1,6‑二氢‑1,2,4,5‑四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶 液。 7.如权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 在 ‑10～5℃搅拌条件下滴加 步骤(1)得到的反应液。 8.如权利要求1所述的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115260113 A 2制备治疗或预防VEGFR ‑2介导的疾病的药物或抑制 VEGFR‑2的药物中的应用； 所述VEGFR ‑2 介导的疾病为癌症， 所述的癌症为VEGFR ‑2介导的乳腺癌或肝癌， 所述的癌症的癌细胞为 Huh7、 MDA ‑MB‑231或HepG2细胞。 9.如权利要求8所述的应用， 其特征在于： 所述癌细胞为Huh7细胞， 所述取代苯基二甲 基四嗪甲酰胺类化 合物为化合物(Ⅰ5)或(Ⅰ20)； 10.如权利要求8所述的应用， 其特征在于： 所述癌细胞为HepG2细胞， 所述取代苯基二 甲基四嗪 甲酰胺类化 合物为化合物(Ⅰ2)或(Ⅰ5)； 权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115260113 A 3