(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211247931.2 (22)申请日 2022.10.12 (71)申请人 西安交通大 学医学院第二附属医院 地址 710004 陕西省西安市新城区西五路 157号 申请人 西安交通大 学 (72)发明人 马小斌　吴昊　徐徛　康华峰　 李帅军　卢宏伟　 (74)专利代理 机构 西安通大专利代理有限责任 公司 6120 0 专利代理师 崔方方 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) C08G 83/00(2006.01) A61K 47/60(2017.01)A61K 49/00(2006.01) A61K 49/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种响应性释放近红外光热剂的纳米复合 物、 制备方法及应用 (57)摘要 本发明涉及化学、 药学、 医学等多学科交叉 技术领域， 具体为一种响应性释放近红外光热剂 的纳米复合物、 制备方法及应用， 该方法通过制 备具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物； 制备 苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a； 再上述两种成分成 功合成响应性释放近红外光热剂的纳米复合物。 制备产物 通过特殊苯基硼酸组进行传递， 能够在 血液循环中的传递会受到 保护， 直到在肿瘤微环 境被低pH值和酯酶共同触发暴露， 释放靶向肿瘤 细胞过表达的唾液酸， 实现蛋白冠效应逃逸， 实 现对癌症的有效诊断和精确治疗。 选择性好， 传 递效率高， 解决现有技术中纳米颗粒介导的治疗 过程中由于血液中药物释放过早， 导致的药物传 递效率低、 选择性差， 严重影响肿瘤治疗效果的 问题。 权利要求书2页 说明书13页 附图10页 CN 115518156 A 2022.12.27 CN 115518156 A 1.一种响应性释放近红外光热剂的纳米复合物， 其特征在于， 该纳米复合物由两亲性 聚合物负载超顺磁氧化铁自组装而成； 所述两亲性聚合物的结构式如下： 2.一种如权利要求1所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 制备具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物； 制备苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a； 利用具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物和苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a制备两亲性 聚合物， 并负载超顺磁氧化铁制备响应性释放近红外光热剂的纳米复合物； 其中， 所述具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物的结构式如下： 所述苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a的结构式如下： 3.根据权利要求2响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特征在于， 制 备具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物的方法为： 步骤1.1)将胺基聚乙二醇、 6 ‑氯‑1二羟苯并三唑或二羟苯并三、 二异丙基二亚胺和 Fmoc‑Lys(Fmoc) ‑OH溶于DMF中， 室温搅拌至反应完全， 沉淀， 洗涤， 干燥， 得到暴露出双氨基 的第一代树状分子； 步骤1.2)将暴露出双氨基的第一代树状分子、 6 ‑氯‑1二羟苯并三唑、 二羟甲基丙酸和 二异丙基二亚胺溶解于D MF中， 室温下搅拌至反应完全， 沉淀， 干燥， 得到具有四羟基结构的 第二代树状分子；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115518156 A 2步骤1.3)将具有四羟基结构的第二代树状分子、 乙二酸 ‑2,2‑二(甲氧基)丙酸酐、 N ‑ (3‑二甲氨基丙基) ‑N'‑乙基二亚胺盐酸盐、 4 ‑(二甲氨基)吡啶溶于DMF、 DMSO或甲醇溶剂 中， 氩气保护下室温反应完全， 过滤， 沉淀， 真空干燥， 溶于甲醇中， 并加入Dowex  H+型树脂， 室温搅拌， 除去甲醇， 洗涤， 得到具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物。 4.根据权利要求3所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特征 在于， 步骤1.1)中， 胺基聚乙二醇、 6 ‑氯‑1二羟苯并三唑或二羟苯并三、 二异丙基二亚胺和 Fmoc‑Lys(Fmoc) ‑OH的摩尔比为1:(1～5):(1～5):(1～5):(1～5)； 步骤1.2)中， 暴露出双氨基的第一代树状分子、 6 ‑氯‑1二羟苯并三唑、 二羟甲基丙酸和 二异丙基二 亚胺的摩尔比为1:(1～5):(1～5):(1～5)； 步骤1.3)中， 暴露出双氨基的第一代树状分子、 6 ‑氯‑1二羟苯并三唑、 二羟甲基丙酸和 二异丙基二亚胺的摩尔比为1:(1～5):(1～5):(1～5)； 步骤1.3)中， 具有四羟基结构的第 二代树状分子与Do wex H+型树脂的质量比为1:1.5 。 5.根据权利要求2所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特征 在于， 制备 苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a的方法为： 步骤2.1)将脱镁叶绿酸a、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、 N ‑羟基琥珀酰亚 胺溶于DMF中， 室温搅拌 反应完全， 得到反应混合液； 步骤2.2)向反应混合液中加入3 ‑氨基苯硼酸一水合物， 并在室温下搅拌反应完全， 沉 淀， 层析纯化， 得到苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a。 6.根据权利要求5所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特征 在于， 步骤2.1)中， 脱镁叶绿酸a、 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、 和N ‑羟基琥珀 酰亚胺的摩尔比为1:(1～5):(1～5)； 步骤2.2)中， 3 ‑氨基苯硼酸一水合物与脱镁叶绿酸a 的摩尔比为(1～5):1。 7.根据权利要求2所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特征 在于， 利用具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物和苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a制备两亲 性聚合物， 并负载超顺磁氧化铁制备响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的方法为： 步骤3.1)将具有四对顺式间位双羟基的合成聚合物和苯硼酸接枝焦脱镁叶绿酸a溶解 在良溶剂中， 并可加入 超顺磁铁纳米粒， 搅拌充分， 蒸发 获得均匀薄膜； 步骤3.2)将均匀薄膜溶于PBS溶液中， 搅拌均匀， 得到响应性释放近红外光热剂的纳米 复合物。 8.根据权利要求7所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方法， 其特征 在于， 步骤3.1)中， 四对顺式间位双羟基的合 成聚合物和苯硼酸接枝焦 脱镁叶绿酸a的摩尔 比为(1:4)～(1:1)； 所述良溶剂为甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 DMF和 DMSO中的一种或多种； 超顺磁铁纳米粒与具有四对顺式间位双羟基的合 成聚合物的质量比 小于1:5。 9.根据权利要求2 ‑8任一项所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物的制备方 法， 其特征在于， 所述超顺磁铁纳米粒的尺寸 为2.5～10 0nm。 10.如权利要求1所述的响应性释放近红外光热剂的纳米复合物在制备治疗和/或预防 癌症药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115518156 A 3