(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211113820.2 (22)申请日 2022.09.14 (71)申请人 重庆医药高等专科 学校 地址 401331 重庆市沙坪坝区大 学城中路 82号 (72)发明人 刘小东　张稳稳　郑小红　谭娇　 曹光秀　胡清伟　苏湲淇　 (74)专利代理 机构 重庆信航知识产权代理有限 公司 50218 专利代理师 周海 (51)Int.Cl. A61K 31/4748(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/502(2006.01) A61K 31/454(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种含有防己诺林-7-丙酸酯与 PARP-1抑制 剂的药物组合物 (57)摘要 本发明公开一种含有防己诺林 ‑7‑丙酸酯 (W6)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑 制剂的药物组合物， 及其治疗耐药性卵巢癌的用 途 ， 所述PARP ‑1抑制剂优选为奥拉帕尼 (olaparib)、 尼拉帕尼(niraparib)。 该药物组合 物具有协同增敏和耐药逆转作用， 可显著提高治 疗耐药性卵巢癌的疗效。 权利要求书1页 说明书7页 CN 115252615 A 2022.11.01 CN 115252615 A 1.一种治疗耐药性肿瘤的药物组合物， 其特征在于， 包含防己诺林 ‑7‑丙酸酯(W6)与聚 腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂。 2.根据权利 要求1所述的药物组合物， 防己诺林 ‑7‑丙酸酯(W6)与聚腺苷二磷酸核糖聚 合酶‑1(PARP‑1)抑制剂的摩尔比为(0.25～ 2.0)： (10～10 0)。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑 制剂选自奥拉帕尼、 鲁卡帕尼、 尼拉帕尼、 他拉唑帕尼和氟唑帕利。 4.根据权利要求3所述的药物组合物， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制 剂为奥拉帕尼或尼拉帕尼。 5.根据权利要求1所述的药物组合物， 所述耐药性肿瘤为卵巢癌。 6.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其制 剂形式为口服片剂、 颗粒剂、 胶囊、 注射剂 或 复合包装。 7.根据权利要求6所述的药物组合物， 还 包括药学上可接受的药用辅料。 8.一种防己诺林 ‑7‑丙酸酯(W6)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂联用在 制造治疗耐药性肿瘤药物中的用途。 9.根据权利要求8所述的用途， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂选自 奥拉帕尼、 尼拉帕尼、 鲁卡帕尼、 他拉唑帕尼和氟唑帕利。 10.根据权利 要求9所述的用途， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂为奥 拉帕尼或尼拉帕尼。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252615 A 2一种含有防己诺林 ‑7‑丙酸酯与PAR P‑1抑制剂的药物组合物 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含有防 己诺林‑7‑丙酸酯(W6)与聚腺苷 二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂的药物组合物， 及其用于耐药性卵巢癌药物中的用 途， 特别是防己诺林 ‑7‑丙酸酯(W6)与奥拉帕尼(olaparib)和尼拉帕尼(niraparib)的药物 组合物， 及其在耐药性卵巢癌药物制备中的用途。 背景技术 [0002]卵巢癌严重威胁女性健康， 是当前女性三大常见的癌症类型之一， 发病率在女性 生殖系统恶性肿瘤中位居第三位， 病死率居妇科恶性肿瘤之首(Hyuna  S等,CA Cancer J  Clin,2021,71(3):209 ‑249.)。 [0003]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂是近年来研发上市的新型分子靶 向 抗卵巢癌药物， 临床适用于抑癌基因BRCA突变或未突变的晚期卵巢癌患者。 PARP ‑1抑制剂 通过“协同致死效应 ”发挥作用， 即BRCA 突变所致的DNA同源重组缺陷的情况下， PARP ‑1抑制 剂与BRCA基因突变同时作用可进一步加重DNA损伤， 使BRCA突变的卵巢癌细胞DNA不能被重 组修复而死亡(Lord  CJ等， Nacture， 2012， 48l(7381)： 287 ‑294； Murai  J等， Cancer  Res， 2012， 72(21)： 5588 ‑5599.)。 目前已有包 括奥拉帕尼(olaparib)、 鲁卡帕尼(rucaparib)、 尼 拉帕尼(niraparib)、 他拉唑帕尼(talazoparib)和氟唑帕尼(fFluzoparib)等多款PARP ‑1 抑制剂批准上市或处于临床研究中， AstraZeneca公司研发奥拉帕尼(结构式如下)于2014 年被FDA批准上市， 是第一个临床 应用的口服PARP ‑1抑制剂， 也是首个获准BRCA突变卵巢癌 一线维持治疗的PARP抑制剂。 Merck  Sharp&Dohme与Tesaro共同研发的尼拉帕尼(结构式如 下)， 于2017年被FDA批准上市， 用于复发性上皮性卵巢， 输卵管或原发性腹膜癌的成年患者 的维持治疗， 是首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测， 即可用的PARP ‑1抑制剂， 由于 没 有BRCA变异限制， 适用人群更为广泛。 但与大多数靶向抗肿瘤药物 一样， 部分患者由于众多 已知和未知机制因素而出现对PARP ‑1抑制剂耐药(Lord  CJ等Nat Med， 2013， 19(11)： 1381 ‑ 1388； Xu GT等， Nature， 2 015， 521(7553)： 541 ‑544.)， 严重影响了PARP ‑1抑制剂在临床上的 长期使用和疗效。 [0004] [0005]双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素是防己科汉防己根部的主要活性成分(结构式如 下所示)， 自上世纪50年代起在临床中用于治疗高血压、 心律失常和心绞痛等(Wang  G等， Life Sci,1995,56(5):295 ‑06.)。 早期研究报道， 汉防己甲素及其5 ‑溴代衍生物可通过抑说　明　书 1/7 页 3 CN 115252615 A 3