(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211121782.5 (22)申请日 2022.09.15 (71)申请人 华侨大学 地址 362000 福建省泉州市丰泽区城东城 华北路269号 (72)发明人 马俊杰　刘接卿　袁丹丹　陈柔棻　 (74)专利代理 机构 厦门市首创君 合专利事务所 有限公司 3 5204 专利代理师 游学明 (51)Int.Cl. C07C 259/06(2006.01) C07D 213/85(2006.01) C07D 211/60(2006.01) A61K 31/445(2006.01) A61K 31/44(2006.01)A61K 31/277(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物及其 应用 (57)摘要 本发明公开了一种含异羟肟酸结构的联苯 类化合物及其应用， 其结构通式如 Ⅰ所示。 该类化合物可对 PD‑1/PD‑L1信号通路和HDAC表现出显著的抑制 活性， 可应用于治疗PD ‑1/PD‑L1信号通 路和HDAC 介导的相关疾病如癌症等疾病。 权利要求书2页 说明书19页 CN 115368277 A 2022.11.22 CN 115368277 A 1.一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物或其药学上可接受的盐， 所述的联苯类化合物 结构通式如I所示， 其中R1和R2相同或不同， R1和R2分别独立地选自H、 C1‑5烷基、 C3‑7环烷基、 且所述烷基和环 烷基有1～3个相同或不同的氨基、 羟基、 酰胺基、 羧基或者酯基； 或R1、 R2和与R1、 R2所连接的 氮原子一起形成4～7元杂环基， 且所述杂环基含有1～3个相同或不同的氨基、 羟基、 酰胺 基、 羧基或者酯基； R3为H、 卤素、 C1‑3烷基、 C1‑3烷氧基或C1‑3烷胺基； R4位H、 卤素、 甲基； X为C或N； n为3‑6。 2.如权利要求1所述的一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物或其药学上可接受的盐， 所述 为 中的一种； 所述R3为卤素； 所述R4为H、 甲基； 所述X为C或N； 所述n为4、 5.。 3.如权利要求2所述的一种含异羟肟酸结构的联苯类化合物或其药学上可接受的盐， 其为 7‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((2‑羟基乙基)氨基)甲基)苯 基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)庚 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 7‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(6‑氧亚基‑2,5‑二氮杂庚 ‑1‑ 基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)庚 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 7‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((1,3‑二羟基‑2‑甲基丙‑2‑ 基)氨基)甲基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)庚 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115368277 A 27‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((1,3‑二羟基丙 ‑2‑基)氨基) 甲基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)庚 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 (S)‑1‑((5‑氯‑2‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((3‑(3‑((7‑(羟基氨基) ‑7‑氧亚基 庚基)氧基)苯基) ‑2‑甲基苯基)甲基)氧基)苯基)甲基)六 氢吡啶‑2‑甲酸、 (R)‑1‑((5‑氯‑2‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((3‑(3‑((7‑(羟基氨基) ‑7‑氧亚基 庚基)氧基)苯基) ‑2‑甲基苯基)甲基)氧基)苯基)甲基)六 氢吡啶‑2‑甲酸、 7‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((1,3‑二羟基‑2‑(羟基甲基) 丙‑2‑基)氨基)甲基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)庚 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸 盐、 6‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((2‑羟基乙基)氨基)甲基)苯 基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)己 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 6‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(6‑氧亚基‑2,5‑二氮杂庚 ‑1‑ 基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)己 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 6‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((1,3‑二羟基‑2‑甲基丙‑2‑ 基)氨基)甲基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)己 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 6‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((1,3‑二羟基丙 ‑2‑基)氨基) 甲基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)己 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸盐、 (S)‑1‑((5‑氯‑2‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((3‑(3‑((6‑(羟基氨基) ‑6‑氧亚基 己基)氧基)苯基) ‑2‑甲基苯基)甲基)氧基)苯基)甲基)六 氢吡啶‑2‑甲酸、 (R)‑1‑((5‑氯‑2‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((3‑(3‑((6‑(羟基氨基) ‑6‑氧亚基 己基)氧基)苯基) ‑2‑甲基苯基)甲基)氧基)苯基)甲基)六 氢吡啶‑2‑甲酸、 6‑((3‑(3‑(((2‑氯‑5‑(((3‑氰基苯基)甲基)氧基) ‑4‑(((1,3‑二羟基‑2‑(羟基甲基) 丙‑2‑基)氨基)甲基)苯基)氧基)甲基) ‑2‑甲基苯基)苯基)氧基)己 ‑1‑羟氨酸对甲苯磺酸 盐中的至少一种。 4.权利要求1至3中任一权利要求所述的含异羟肟酸结构的联苯类化合物或其药学上 可接受的盐在制备抑制P D‑1/PD‑L1信号通路和/或HDACs介导的相关疾病的药物中的应用。 5.如权利要求4所述的药学上可接受 的盐为硫酸氢盐、 氢氯酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 草 酸盐、 乳酸盐、 葡糖酸盐、 酒石酸盐、 富马酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 苯磺酸盐、 乙酸盐、 柠檬 酸盐、 对甲苯磺酸盐中的至少一种。 6.如权利 要求4所述的应用， 其特征在于， 所述的相关疾病包括PD ‑1/PD‑L1信号通路相 关的肿瘤疾病。 7.如权利要求 4所述的应用， 其特 征在于， 所述的相关疾病为HDACs介导的肿瘤疾病。 8.如权利要求6或7所述的应用， 所述的肿瘤疾病为肺癌、 肝癌、 肾癌、 非小细胞肺癌、 前 列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳 腺癌、 膀胱癌、 骨髓增生异常综合症、 淋巴瘤、 食管癌、 胃肠道癌、 中枢或外周神经系统的肿瘤。 9.一种药物组合物， 其含有治疗有 效量的权利要求1至3中任一项所述的含异羟肟酸结 构的联苯类化合物或其药 学上可接受的盐。 10.如权利要求9所述的一种药物组合物， 其特 征在于， 还 包括药用辅料或载体。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115368277 A 3