(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210946490.9 (22)申请日 2022.08.08 (71)申请人 北京师范大学 地址 100875 北京市海淀区新 街口外大街 19号 (72)发明人 肖迪　王学斌　张站斌　唐志刚　 陆洁　其他发明人请求 不公开姓名　 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) A61K 51/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 103/10(2006.01) (54)发明名称 一种含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨 酸- 脲衍生物及其应用 (57)摘要 本发明涉及放射性药物化学和临床核医学 技术领域， 具体涉及一种含三唑环和肼基尼古酰 胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物及其应用。 将所述含三 唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨 酸‑脲衍生物用放 射性核素标记得到的放射性制剂， 在肿瘤中具有 高摄取， 同时肿瘤/非靶比值好， 与前列腺特异性 膜抗原特异性结合， 可用作前列腺癌诊断的有推 广应用价 值的新型肿瘤放 射性药物。 权利要求书1页 说明书12页 CN 115260155 A 2022.11.01 CN 115260155 A 1.一种含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物， 其特征在于， 所述三唑环和肼 基尼古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物的结构式为(I)： 式中m表示1或1以上的整数； n表示1或1以上的整数。 2.一种放射性制 剂， 其特征在于， 所述放射性制剂包含用放射性核素标记的权利要求1 所述的含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物。 3.根据权利要求2所述的放射性制剂， 其特征在于， 所述放射性核素为99mTc、99Tc、94mTc 、94Tc、52Mn、186Re或188Re。 4.根据权利要求3所述的放 射性制剂， 其特 征在于， 所述 放射性制剂的结构式为(I I)： 式中： m表示1或1以上的整数， n表示1或1以上的整数， L为N ‑三(羟甲基)甲基甘氨酸和 乙二胺‑N,N'‑二乙酸、 N ‑三(羟甲基)甲基甘氨酸和三苯基膦三间磺酸钠、 N ‑三(羟甲基)甲 基甘氨酸和二苯基膦苯 ‑3‑磺酸钠、 N ‑三(羟甲基)甲基甘氨酸和2 ‑(吡啶‑4‑基)乙酸、 N ‑三 (羟甲基)甲基甘氨酸和烟酸、 N ‑三(羟甲基)甲基甘氨酸和异烟酸、 N ‑三(羟甲基)甲基甘氨 酸和3,5‑吡啶二羧酸、 N‑三(羟甲基)甲基甘 氨酸和3‑吡啶磺酸。 5.权利要求2 ‑4任一项所述的放射性制剂在前列腺癌诊断领域和/或肿瘤治疗领域制 备肿瘤显像剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115260155 A 2一种含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物及其 应用 技术领域 [0001]本发明涉及 放射性药物和核医学领域， 具体涉及含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷 氨酸‑脲衍生物及其应用。 背景技术 [0002]前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤之一， 全球范围内男性癌症中位居第二。 随着 人口老龄化和生活习惯的改变， 近年来国内前列腺癌患病率呈不断上升趋势。 转移、 复发和 去势抵抗是导致前列腺癌患者死亡 的主要原因。 预后效果与肿瘤的分期息息相关， 因此前 列腺癌的早期诊断和复发病灶探测对优化治疗至关重要。 前列腺特异性膜 抗原(prostate‑ specific  membrane antigen， PSMA)在前列腺癌细胞中高度特异性表达， 且与肿瘤的恶化 程度和癌症分期呈正相关， 使其在前列腺癌分子影像诊断及靶向治疗领域具有重要的研究 价值。 尤其是放射性核 素标记的  PSMA小分子抑制剂作为靶向分子， 已在前列腺癌的诊疗方 面展现出明显优势和广阔的临床前 景。 [0003]近年来研究表明， 基于谷氨酸 ‑脲(Glu‑urea)骨架小分子化合物表现出与前列腺 癌细胞表面的PSMA的高亲和力以及特异性。 放射性核素标记含谷氨酸 ‑脲骨架分子的PSMA 抑制剂可准确定位前列腺癌病灶区， 并辨别癌症恶化程度， 成为国际放射性药物的研究热 点。 但由于PSMA  在肾脏中高表达， 大多数的放射性核素标记含谷氨酸 ‑脲骨架分子的PSMA 抑制剂的肾脏摄取高， 对病人肾脏带来的辐射损伤不可忽视。99mTc作为临床应用最广泛的 SPECT显像核素， 具有合适的核素性质， 可由99Mo/99mTc发生器淋洗获得， 而且99mTc标记的药 物便于药盒化生产， 易于临床推广使用， 因此研制靶向PSMA的用于前列腺癌特异性诊断的 新型99mTc放射性药物具有重要的现实意 义。 [0004]有研究报道三唑环的引入可降低该类抑制剂肾脏的摄取， 从而降低对患者肾脏的 辐射损伤 (Ying Chen,Ala  Lisok,Samit  Chatterjee,et  al.[18F]Fluoroethyl  triazole   substituted  PSMA inhibitor exhibiting  rapid normal  organ  clearance.Bioconjugate  Chem.2016,27,1655 ‑1662.)。 肼基尼古酰胺  (HYNIC)是99mTc标 记的放射性药物研究中常用的一种双功 能连接剂。 基于以上背景， 本发明通过合成含三唑 环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物， 在其他共配体的参与下， 将其进行99mTc标记来探 求新型特异性靶向P SMA的肿瘤放 射性药物， 具有重要的科 学意义和广阔的临床应用前 景。 发明内容 [0005]本发明提供了一种含三唑环和肼基尼 古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物， 该衍生物稳 定性好， 制备简 便， 进行放射性标记后用于前列腺肿瘤诊疗， 肿瘤摄取高且靶/非靶比值好， 在肿瘤诊疗领域具有重要的科 学意义和应用前 景。 [0006]具体地， 本发明提供以下技 术方案： [0007]一种含三唑环和肼基尼古酰胺基的谷氨酸 ‑脲衍生物， 所述的结构式为(I)：说　明　书 1/12 页 3 CN 115260155 A 3