(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210825910.8 (22)申请日 2022.07.14 (71)申请人 西安交通大 学 地址 710049 陕西省西安市咸宁西路28号 (72)发明人 杨哲　王颖　高迪　 (74)专利代理 机构 西安通大专利代理有限责任 公司 6120 0 专利代理师 马贵香 (51)Int.Cl. C08F 220/56(2006.01) C08F 220/48(2006.01) C08F 220/60(2006.01) C08B 37/08(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/787(2006.01)A61K 31/44(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 15/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种可特异性清除NADPH的聚合物、 多功能 纳米药物及制备方法和应用 (57)摘要 本发明一种可特异性清除NADPH的聚合物、 多功能纳米药物及制备方法和应用， 所述聚合物 结构式为： 可选择性清除 肿瘤细胞内NADPH， 利用聚合物和乳化剂构建一 种负载有抑制PD ‑1/PD‑L1相互作用的小分子拮 抗剂的多功能纳米药物， 该多功能纳米药物可通 过双重靶向作用选择性地富集于缺氧肿瘤细胞， 在利用低剂量放疗上调戊糖磷 酸途径(PPP)以重 塑肿瘤免疫代谢微环境时， 肿瘤细胞内的NADPH 也可被特异性清除而维持在较低水平， 从而有利 于固定放疗 过程中肿瘤细胞的DNA损伤以促进肿 瘤表面PD‑L1的表达及其免疫 源性死亡。 权利要求书2页 说明书11页 附图6页 CN 115141309 A 2022.10.04 CN 115141309 A 1.一种可 特异性清除NAD PH的聚合物， 其特 征在于， 所述聚合物的结构式为： 其中， x为1 ‑77的正整数， y为1 ‑55的正整数， z为1 ‑8的正整数。 2.一种权利要求1所述的可特异性清除NADPH的聚合物的制备方法， 其特征在于， 以丙 烯腈、 丙烯酰胺和N ‑(2‑(2‑硝基咪唑)乙基)丙烯酰胺为单体， 通过自由基聚合反应合成所 述聚合物， 包括以下步骤： 溶解： 将丙烯腈、 丙烯酰胺及N ‑(2‑(2‑硝基咪唑)乙基)丙烯酰胺、 半胱胺盐酸盐和偶氮 二异丁腈溶解于溶剂1中， 得到第一混合液； 除氧： 对所述第一混合液进行除氧； 反应： 除氧后的所述第一混合液进行自由基聚合反应， 得到所述可特异性清除NADPH的 聚合物。 3.根据权利要求2所述的可特异性清除NADPH的聚合物的制备方法， 其特征在于， 在所 述溶解步骤中， 烯酰胺、 丙烯腈和N ‑(2‑(2‑硝基咪唑)乙基)丙烯酰胺的摩尔比为65:35: (10‑30)； 半胱胺盐酸盐与所述偶氮二异丁 腈的摩尔比为(5 ‑10):1； 所述制备方法还包括在反应后进行纯化， 所述纯化的步骤包括： 将停止反应后的第一 混合液在甲醇中重沉淀， 离心收集沉淀物； 用二甲亚砜溶解所述沉淀物， 再向其中加入水， 然后转移到透析袋中， 以水为透析液透析； 将 透析袋中溶液先冷冻后再冷冻干燥， 得到所述 聚合物。 4.一种CD4 4/CA IX双靶向性的乳化剂， 其特 征在于， 所述乳化剂的结构式为： 其中， n为150， a为1‑30的正整数， b为1 ‑45的正整数。 5.一种权利要求4所述的CD44/CA  IX双靶向性的乳化剂的制备方法， 其特征在于， 将十 六胺和羧基化的乙酰 唑胺分别通过酰胺化和酯化反应连接在经过四丁基硫酸氢铵修饰的 透明质酸的侧链上， 以形成所述CD4 4/CA IX双靶向性的乳化剂。 6.根据权利要求5所述的CD44/CA  IX双靶向性的乳化剂的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： 溶解： 取经过 四丁基硫酸氢铵修饰的透明质酸、 十六胺、 (1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115141309 A 2碳酰二亚胺)和N ‑羟基琥珀酰 亚胺溶于溶剂2， 得到第二混合液； 反应： 所述第二混合液在3 0‑40℃下反应20 ‑30h； 再溶解： 取羧基化 乙酰唑胺、 (1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)、 4 ‑二甲氨基 吡啶及溶剂2加入到反应后的第二混合液， 溶解后得到第三混合液； 再反应： 所述第三混合液在30 ‑40℃下反应20 ‑30h， 得到CD44/CA  IX双靶向性的乳化 剂。 7.根据权利要求6所述的CD44/CA  IX双靶向性的乳化剂的制备方法， 其特征在于， 在所 述溶解步骤中， (1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)、 N ‑羟基琥珀酰亚胺、 十六胺和 四丁基硫酸氢铵修饰的透明质酸的羧基端摩尔比为(0.1 ‑0.3)： (0.1 ‑0.3)： (0.1 ‑0.3)： 1； 在所述再溶解步骤中， (1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)、 4 ‑二甲氨基吡啶、 羧基 化乙酰唑胺和四丁基硫酸氢铵修饰的透明质酸的羟基端的摩尔比为(0.2 ‑0.4)： (0.2 ‑ 0.4)： (0.2 ‑0.4)： 1； 所述制备方法还包括反应后进行纯化， 所述纯化的步骤包括： 向停止反应后的第三混 合液加入 水， 然后转移到透析袋中， 以水为透析液进 行透析； 再向所述透析后的第三混合溶 液加入氯化钠并搅拌， 再在冷丙酮中沉淀， 离心收集沉淀物； 用水溶解所述沉淀物， 再透析， 冷冻， 冷冻干燥， 得到所述CD4 4/CA IX双靶向性的乳化剂。 8.一种可特异性清除NADPH的多功能纳米药物， 其特征在于， 包括权利要求1所述的聚 合物， 权利要求 4所述的乳化剂， 以及P D‑L1小分子抑制剂。 9.一种权利要求8所述的可特异性清除NADPH的多功能纳米药物的制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤： 溶解： 将所述聚合物和 PD‑L1小分子抑制剂溶于溶剂3， 得到混合有机溶液， 所述聚合物 和PD‑L1小分子抑制剂的质量比为(40 ‑110):1； 将所述乳化剂溶于水， 得到含有乳化剂的水 溶液； 乳化： 向所述混合有机物溶 液中加入 含有乳化剂的水 溶液， 搅拌形成乳液； 超声： 对所述乳液超声； 透析： 对超声后的所述乳液进行透析， 得到所述多功能纳米药物。 10.权利要求1所述的聚合物或权利要求4所述的乳化剂或权利要求8所述的可特异性 清除NADPH的多功能纳米药物在制备用于三阴性乳腺癌的放射 ‑免疫代谢调节疗法 的药品 中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115141309 A 3