(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211123557.5 (22)申请日 2022.09.15 (71)申请人 杭州师范大学 地址 311121 浙江省杭州市余杭区余杭塘 路2318号 (72)发明人 孙鸿程　余婕妤　李艳　于双江　 刘俊秋　 (74)专利代理 机构 杭州君度专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33240 专利代理师 朱亚冠 (51)Int.Cl. A61K 9/14(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/555(2006.01) (54)发明名称 一种兼具化疗及光动力联合疗效的共价铂 药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用 (57)摘要 本发明公开一种兼具化疗及光动力联合疗 效的共价铂药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用。 本发明提供的铂/卟啉囊泡外层含有铂类药物前 体和卟啉分子， 在保持化疗治疗的基础上， 同时 赋予囊泡光动力治疗性能， 光动力与化疗的协同 作用刺激机体氧化应激， 释放活性氧对肿瘤进行 杀伤， 降低治疗 过程中的毒副反应， 克服耐药性， 并长效抑制肿瘤。 本发明提供的GSH响应囊泡具 有GSH响应性， 且药物的释放速度可通过铂药和 卟啉调节， 同时内部的空腔可以装载其他分子， 囊泡达到肿瘤部位后， GSH的变化使 其解体， 释放 出铂类药物和卟啉以及装载的其他分子发挥协 同作用， 可以进行肿瘤的多重药物联合治疗， 构 建出高效安全 稳定的抗癌系统， 有着良好的应用 前景。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 115475144 A 2022.12.16 CN 115475144 A 1.一种单分子层囊泡， 直径为100nm～200nm， 囊泡壁的厚度为1nm ‑2nm， 其特征在于， 所 述单分子层 囊泡包括由铂类药物前体和卟啉 Ⅳ基于共价自组装方式形成的囊泡； 其中铂类 药物前体的结构式如式I或式 Ⅱ及式Ⅲ： 其中n为自然数， 1≤n≤4； 2.权利要求1所述的一种单分子层囊泡的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将铂前药、 催化剂、 配位溶剂配置得到一定浓度的含铂溶液； 然后在适宜温度条件 下加入含卟啉溶 液A， 继续搅拌一段时间， 获得 单分子层囊泡溶 液； 所述含卟啉溶 液为卟啉与配位溶剂的混合液； (2)将步骤(1)中单分子层囊泡溶液在低温下进行透析， 进一步浓缩后即可得到纯化的 单分子层囊泡。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于所述铂前药采用顺铂、 卡铂、 奥沙利铂中 的一种。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述铂前药与卟啉的摩尔比为1～8: 1。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述铂前药与卟啉的摩尔比为1～2: 1。 6.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述所述配位溶剂为氯化溶剂、 醇溶剂 中的一种或两种； 其中 氯化溶剂为 二氯甲烷、 氯仿； 醇溶剂为甲醇或乙醇。 7.如权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)反应的温度为25℃， 搅拌时间为 24h。 8.如权利要求1所述的一种单分子层囊泡作为药物载体上的应用。 9.一种兼具化疗/光动力协同疗 效剂， 其特征在于包括权利要求1所述的一种单分子层 囊泡。 10.如权利要求9所述的一种兼具化疗/光动力协同疗 效剂， 其特征在于， 还可以包括装 载在铂/卟啉囊泡内的抗肿瘤药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115475144 A 2一种兼具化疗及光动力联合疗效的共 价铂药/卟 啉囊泡及其 构筑方法和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物材料领域， 具体涉及一种兼具化疗及光动力联合疗效的共价铂 药/卟啉囊泡及其构筑方法和应用。 背景技术 [0002]癌症已成为最严重 的全球健康问题之一， 对人类健康产生了严重的威胁。 迄今为 止， 癌症治疗仍然 是一个世界性的问题， 目前治疗癌症的方法有放射治疗、 化疗、 光疗、 免疫 治疗和基因治疗等。 单一疗法治疗效果有限， 而相对的联合治疗方案通常结合两种或两种 以上的药物， 这些药物具有协同作用， 可以降低治疗过程中的毒副反应， 克服耐药性， 提高 肿瘤治疗效果。 [0003]铂类药物在化疗中占有举足轻重的地位。 包括顺铂、 卡铂、 奥沙利铂等在内的铂类 药物已被FDA批准作为临床抗癌药， 在临床治疗中显示了较好的抗肿瘤效果并在世界范围 内被接受， 其作用机理在于通过与DNA结合来阻碍肿瘤细胞的分裂。 但由于其较大的毒副作 用以及耐药性限制了其应用。 [0004]光动力疗法(PDT)是一种新颖的抗肿瘤方法， 其过程主要涉及氧气、 光敏剂和光。 光敏剂在特定波长的光照射后 将其能量转移到氧分子中， 产生的高活性单线态氧具有细胞 毒性， 可以造成细胞肿瘤的损伤。 因此PDT具有区域选择性， 同时副作用轻微， 已逐步成为肿 瘤的基本治疗手段之一。 卟啉分子是一类具有独特结构的有机杂环分子， 具有独特的化学、 光物理特性， 在临床光动力治疗及肿瘤成像方面均具有重要的应用价值。 然而其分子本身 溶解性较差、 不易在病灶富集的缺点， 限制了其在生物医学领域的应用。 通过整合卟啉理化 特性与纳米尺寸效应， 开 发卟啉纳米材料， 不仅能够增强卟啉的光动力治疗效果， 同时能够 扩展卟啉在医药 领域的应用前 景。 [0005]目前， 开发纳 米材料进行肿瘤的化疗、 光动力联合治疗的策略有着极大的潜力。 因 此， 本发明首次将铂类前药和特定卟啉衍生物作为构筑基元， 通过交替共聚获得单分子层 囊泡结构。 一方面， 其具有肿瘤微环境GSH响应的铂药释放行为， 并且药物的释放速率可以 通过加入的铂类前药含量进行调节。 另一方面， 囊泡结构 中卟啉基元具有优异的光动力特 性， 其能够通过光照产生的单线态氧增强细胞内氧化应激水平， 进而调节铂药释放速率及 增强药物的化学敏感性。 因此设计合成的单分子层 囊泡整体具有化疗及光动力的肿瘤协同 治疗功能。 同时， 单分子层 囊泡的空心结构可以负载其他药物分子， 作为多重药物联合治疗 的药物递送体系。 发明内容 [0006]本发明的第一个目的是为针对现有技术的不足， 提供了一种兼具化疗/光动力联 合疗效铂/卟啉囊泡。 本发明通过共价自组装的方式将铂前药与卟啉分子组成囊泡作为肿 瘤药物递送系统， 发挥联合疗效的同时还能够作为载体负载质粒、 酶及小分子化合物等， 进说　明　书 1/6 页 3 CN 115475144 A 3