(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211008615.X (22)申请日 2022.08.22 (71)申请人 西安交通大 学 地址 710049 陕西省西安市碑林区咸宁西 路28号 (72)发明人 张杰　司茹　卢闻　潘晓艳　 单媛媛　王瑾　 (74)专利代理 机构 西安通大专利代理有限责任 公司 6120 0 专利代理师 安彦彦 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 417/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) (54)发明名称 一种具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降 解剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开一种具有肿瘤细胞特异性的自 组装蛋白降解剂及其制备方法和应用， E3泛素连 接酶配体泊马度胺与溴代酰氯反应， 然后再与叠 氮化钠发生亲核取代反应， 得到带有叠氮基团的 E3泛素连接酶配体； 或E3泛素连接酶配体VH032 与溴代羧酸发生酰胺缩合反应生成溴代化合物， 溴代化合物与叠氮化钠发生亲核取代反应， 得到 带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体； 将带有炔基 的靶蛋白配体和带有叠氮基团的E3泛素连接酶 配体进入细胞中， 发生生物正交反应即可。 本发 明构建的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方法 简单， 易于实现， 收率较高， 且具有一定的肿瘤细 胞靶向性， 能够用于制备治 疗癌症的药物中。 权利要求书2页 说明书9页 附图5页 CN 115260161 A 2022.11.01 CN 115260161 A 1.一种具有肿瘤细胞特异性的细胞内自组装蛋白降解剂， 其特征在于， 该降解剂结构 式如下： 其中， X＝1～5， Y＝1～4； R为 2.一种如权利要求1所述的具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂的制备方法， 其 特征在于， 包括以下步骤： 将索拉菲尼水解后与炔丙胺通过酰胺缩合反应， 得到带有炔基的靶蛋白配 体； E3泛素连接酶配体泊马度胺与溴代酰氯反应， 然后再与叠氮化钠发生亲核取代反应， 得到带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体； 或E3泛素连接酶配体VH032与溴代羧酸发生酰胺 缩合反应生成溴代化合物， 溴代化合物与叠氮化钠发生亲核取代反应， 得到带有叠氮基团 的E3泛素连接酶配 体； 将带有炔基的靶蛋白配体和带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体进入细胞中， 发生生物 正交反应， 自组装形成具有肿瘤 细胞特异性的自组装蛋白降解剂。 3.根据权利要求2所述的一种具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有炔基的靶蛋白配 体的结构式如下： 其中， X＝1～5 。 4.根据权利要求2所述的一种具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有炔基的靶蛋白配 体通过以下 过程制得： 索拉菲尼经水解得到带有活性反应基团羧基的化合物， 然后与炔胺经酰胺缩合反应， 得到带有炔基的靶蛋白配 体。 5.根据权利要求2所述的一种具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有叠氮基团的E 3泛素连接酶配 体的结构式如下： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115260161 A 2其中， Y＝1～4； 带有叠氮基团的E 3泛素连接酶配 体通过以下 过程制得： E3泛素连接酶配体泊马度胺与溴代酰氯反应， 反应产物与叠氮化钠发生亲核取代反 应， 得到带有叠氮基团的E 3泛素连接酶配 体。 6.根据权利要求2所述的一种具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 带有叠氮基团的E 3泛素连接酶配 体的结构式如下： 其中， Y＝1～4； 带有叠氮基团的E 3泛素连接酶配 体通过以下 过程制得： E3泛素连接酶配体VH032与溴代羧酸发生酰胺缩合反应生成溴代化合物， 溴代化合物 与叠氮化钠发生亲核取代反应， 得到带有叠氮基团的E 3泛素连接酶配 体。 7.根据权利要求1所述的一种细胞内自组装蛋白降解剂的制备方法， 其特征在于， 将带 有炔基的靶蛋白配体溶液和带有叠氮基团的E3泛素连接酶配体溶液同时加到含有肿瘤细 胞的培养皿中， 孵育， 发生生物正交反应， 自组装 形成具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白 降 解剂。 8.一种如权利要求1所述的具有肿瘤细胞特异性的自组装蛋白降解剂在制备抗肿瘤药 物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 抗肿瘤药物为抗肺癌或抗神经胶质瘤药 物。 10.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 抗肿瘤 药物为可诱导VEGFR ‑2、 PDGFR‑β 以 及EphB4蛋白降解的药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115260161 A 3