(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210988340.4 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 南昌大学 地址 330031 江西省南昌市红谷滩新区学 府大道999号 (72)发明人 郭锋　尹菊萍　钟海军　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 申素霞 (51)Int.Cl. A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/337(2006.01) (54)发明名称 一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂 及其制备方法 (57)摘要 本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及一 种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂及其制 备方法。 本发 明提供的共 载紫杉醇和伊立替康前 药纳米制剂， 由包括以下质量百分含量的原料制 备得到： 紫杉醇0.08％～0.25％、 伊立替康前药 0.60％～2.00％、 乳化剂0.30％～1.00％、 骨架 材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～ 99.80％。 实施例结果表明， 本发明提供的共载紫 杉醇和伊立替康前药纳米制剂不仅实现了靶向 释放药物， 减少药物对非靶向器官的毒副作用， 还可以增加药物的稳定性和溶解性， 并且提高了 药物的载药量； 同时， 释放的紫杉醇和伊立替康 药物具有协同抗肿瘤作用， 从而增强抗肿瘤的效 果。 权利要求书1页 说明书11页 附图4页 CN 115317486 A 2022.11.11 CN 115317486 A 1.一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂， 由包括以下质量百分含量的原料制备得 到： 紫杉醇0.08％～0.25％、 伊立替康前药0.60％～2.00％、 乳化剂0.30％～1.00％、 骨架 材料0.30％～1.0 0％和注射用水95.0 0％～99.80％， 所述 伊立替康前药的结构如式I所示： 2.根据权利要求1所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制 剂， 其特征在于， 所述伊立替 康前药的制备 方法包括以下步骤： (1)将D‑α‑生育酚琥珀酸酯、 乙基 ‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、 4 ‑二甲氨基 吡啶和卤代烃 溶剂混合进行活化， 得到预混液； (2)将所述预混液和伊 立替康混合进行酯化反应， 得到伊 立替康前药。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述酯化反应的温度为25～40℃， 时 间为24～72h 。 4.根据权利要求2所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制剂， 其特征在于， 所述D ‑α‑生 育酚琥珀酸酯和乙基 ‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为2:1～4， 所述乙基 ‑ (3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和伊立替康的摩尔比为5: 3～5， 所述伊立替康和4 ‑二 甲氨基吡啶的摩尔比为12:3～7。 5.根据权利要求1所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制 剂， 其特征在于， 所述共载紫 杉醇和伊 立替康前药纳米制剂的粒径为10 0～200nm， 多分散系数小于 0.3。 6.根据权利要求1所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制 剂， 其特征在于， 所述骨架材 料为聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物。 7.根据权利要求1所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制 剂， 其特征在于， 所述乳化剂 为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。 8.权利要求1～7任意一项所述共载紫杉醇和伊立替康前药纳米制 剂的制备方法， 包括 以下步骤： (1)将所述 伊立替康前药、 紫杉醇、 骨架材 料和卤代烃 溶剂混合， 得到油相； (2)将乳化剂和水混合， 得到水相； (3)将所述油相和水相混合后去除卤代烃溶剂， 得到共载紫杉醇和伊立替康前药纳米 制剂； 所述步骤(1)和步骤(2)的时间先后顺序没有 要求。 9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述油相和水相混合包括： 将油相滴 入水相中， 然后依次进行剪切 和超声。 10.根据权利 要求9所述的制备方法， 其特征在于， 所述剪切的速率为6000～11000rpm， 时间为1～5mi n； 所述超声的功率 为50～300W， 时间为1～10mi n。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317486 A 2一种共载紫杉醇和伊 立替康前 药纳米制剂及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及 一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳 米制 剂及其制备 方法。 背景技术 [0002]目前， 治疗恶性肿瘤的常见策略主要是化疗， 但是实体肿瘤发生机制复杂， 单化疗 药物治疗作用机制单一， 往往无法调节多种信号通路， 导致肿瘤治疗效果不理想。 因此， 采 用不同机制的药物联合治疗是一种有效可 行的治疗策略。 [0003]紫杉醇(Paclitaxel)， 是一种产生于红豆杉树皮和针叶中的三环二萜碱类抗癌药 物， 紫杉醇可以与微管蛋白结合， 促进微管蛋白聚合阻止微管解离， 阻断增殖期细胞的细胞 周期进程使其停滞于 G2/M期而 无法进入S期， 从而抑制癌细胞的生长， 对增殖期的肿瘤细胞 具有杀伤作用。 伊立替康(Irinotecan)， 喜树碱的水溶性衍生物， 是一种DNA拓扑异构酶I抑 制剂， 通过阻断增殖期和静止期细胞的DNA复制和RNA转录来抑制肿瘤细胞的分裂， 对增殖 期及静止期的肿瘤细胞均有杀伤作用。 基于这两种 药物的抗肿瘤机制， 可以将紫杉醇和伊 立替康联合应用， 以提高药物肿瘤的治疗效果。 [0004]然而， 目前用于联合治疗的纳米制剂在实际应用中仍然面临很多问题， 例如联合 药物不能同时靶向输送至肿瘤部位并实现有效释放。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳 米制剂及其制备方法， 本发明提供 的共载紫杉醇和 伊立替康前药纳米制剂可以靶向释放药物， 协同抗肿瘤， 减少 药物对非靶向器官的毒副作用。 [0006]为了实现上述目的， 本发明提供如下技 术方案： [0007]本发明提供了一种共载紫杉醇和伊立替康前药纳 米制剂， 由包括以下质量百分含 量的原料制备得到： 紫杉醇0.08％～0.25％、 伊立替康前药0.60％～2.00％、 乳化剂0.30％ ～1.00％、 骨架材料0.30％～1.00％和注射用水95.00％～99.80％， 所述伊立替康前药的 结构如式I所示： [0008] [0009]优选的， 所述 伊立替康前药的制备 方法包括以下步骤： [0010](1)将D‑α‑生育酚琥珀 酸酯、 乙基 ‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、 4 ‑二甲 氨基吡啶和卤代烃 溶剂混合进行活化， 得到预混液； [0011](2)将所述预混液和伊 立替康混合进行酯化反应， 得到伊 立替康前药。说　明　书 1/11 页 3 CN 115317486 A 3