(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221098976 3.8 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 厦门大学 地址 361000 福建省厦门市思明南路42 2号 (72)发明人 严晓文　赵阳　王秋泉　 (74)专利代理 机构 厦门市首创君 合专利事务所 有限公司 3 5204 专利代理师 姜谧 (51)Int.Cl. C07F 9/80(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种共价靶向砷抑制剂及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种共价靶向砷抑制剂及其 制备方法和应用， 其结构式为 本发明设计的共价靶向砷 抑制剂具有靶向基团和三价砷(AsIII)反应基团， 靶向基团为(R) ‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑ 基)‑1H‑吡唑并[3， 4 ‑d]嘧啶‑4‑胺基团 (Targeting  group)， 能够高度特异性地靶 向布 鲁顿酪氨酸激酶(BTK)， 三价砷(AsIII)反应基团 可以高亲和力的共价结合BTK半胱氨酸残基 (Cys481)， 有效抑制BTK介导 的B细胞受体(BCR) 信号通路， 导致Ramo s细胞死亡， 并具有较好的在 体抗肿瘤增殖活性。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 115322226 A 2022.11.11 CN 115322226 A 1.一种共价靶向砷抑制剂， 其特 征在于： 其结构式为 其中， R为 2.如权利要求1所述的一种共价靶向砷抑制剂， 其特 征在于： 所述R为 3.权利要求1或2所述的一种共价靶向砷抑制剂的制备方法， 其特征在于： 包括如下步 骤： (1)将有机砷配体、 (R) ‑3‑(4‑苯氧基苯基) ‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3， 4 ‑d]嘧啶‑ 4‑胺、 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和N ‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶 于DMF中， 冰浴下加三乙胺调节pH为7.5 ‑8.4， 接着自然升温至室温后反应3 ‑5h； 该有机砷配 体为砷乙酸、 砷丙酸 ‑乙二硫醇或砷丁 酸‑乙二硫醇； (2)将步骤(1)所得的物料用硅胶柱纯化或直接旋干水洗， 即得所述共价靶向砷抑制 剂。 4.如权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述有机砷配体为砷乙酸， 砷乙酸、 (R) ‑ 3‑(4‑苯氧基苯基) ‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3， 4 ‑d]嘧啶‑4‑胺、 EDC和NHS的摩尔比为1∶ 0.25∶2 ∶ 1.2。 5.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述有机砷配体为砷丙酸 ‑乙二硫醇， 砷 丙酸‑乙二硫醇、 (R) ‑3‑(4‑苯氧基苯基) ‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3， 4 ‑d]嘧啶‑4‑胺、 EDC和NHS的摩尔比为1∶ 1∶2 ∶ 1.2。 6.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述有机砷配体为砷丁酸 ‑乙二硫醇， 砷 丁酸‑乙二硫醇、 (R) ‑3‑(4‑苯氧基苯基) ‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3， 4 ‑d]嘧啶‑4‑胺、 EDC和NHS的摩尔比为1∶ 1∶2 ∶ 1.2。 7.如权利要求3至6 中任一权利要求所述的制备方法， 其特征在于： 所述硅胶柱纯化中， 正己烷和乙酸乙酯为 流动相。 8.权利要求1或2所述的共价靶向砷抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。 9.一种抗肿瘤药物， 其特征在于： 其有效成分包括权利要求1或2所述的共价靶向砷抑 制剂。 10.如权利要求9所述的一种抗肿瘤药物， 其特征在于： 其有效成分为权利要求1或2所 述的共价靶向砷抑制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115322226 A 2一种共价靶向砷抑制剂及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种共价靶向砷抑制剂及其制备方法和 应用。 背景技术 [0002]砷(Arsenic， As)以其毒性广为人知， 但另一方面， 人类早在2000多年前就开始使 用无机砷化合物(雄黄、 雄黄和三氧化二砷等)治疗痈肿、 癌变溃疡、 癌症等疾病。 福勒溶液 (1％亚砷酸钾)是19世纪至20世纪初治疗梅毒、 白血病、 皮肤癌和其他疾病的常用药物。 第 一种现代意义上的化疗药物胂凡钠明也 是一种砷药物。 特别是砒霜(As2O3)以其对急性早幼 粒细胞白血病(APL)的优异治疗效果而闻名于世。 [0003]砷致癌又能抗癌的性质反映了其独特的生物学特性， 究其原因是砷化合物及 其代 谢产物通过与蛋白质半胱氨酸中的巯基结合改变蛋白质的构象和功能， 影响砷结合蛋白的 生理活动， 导致砷致癌或抗癌。 As2O3治疗APL的具体体机制是砷直接结合PML部分锌指基序 中的半胱氨酸残基， 改变PML的构象， 诱导PML ‑RARα 寡聚、 泛素化， 并在蛋白酶体降解， 最终 导致癌蛋白的降解和APL细胞凋亡。 然而， As2O3的全身毒性和低生物利用度使得其对实体瘤 和其他癌症的治疗效果并不显著。 有机砷比无机砷更易于分子设计和化学修饰， 是开发砷 基药物的一个重要途径。 具有不同化学结构的有机砷药物， 如Melarsoprol(美拉胂醇)、 MER1(S‑二甲基砷基硫代琥珀酸)、 PAzPAO(对叠氮氧化苯砷)、 GSAO(4 ‑(N‑(S‑谷胱甘肽乙酰 基)氨基)苯基亚砷酸)和Darinaparsin(二甲砷基谷胱甘肽)已被开发用于抗肿瘤或治疗其 他疾病。 然而， 不断发展的小分子砷药物对癌细胞的毒性一直较低， 其IC50仍处于微摩尔水 平， 而且砷和巯基之间的Kd值在微摩尔水平， 亲和力低， 使现有的砷药物无法满足于临床用 药需求。 另一方面， 现有的小分子砷药物没有特定的靶向官能 团， 会随机结合细胞中广泛存 在的蛋白质半胱氨 酸， 而无法选择性地结合目标癌蛋白。 因此， 发展高选择性与特定癌蛋白 高亲和力结合的共价靶向砷抑制剂的策略， 不仅为开 发新型砷基抗癌药物提供了新的方法 和思路， 也是极其必要的。 发明内容 [0004]本发明目的在于克服现有技 术缺陷， 提供一种共价靶向砷抑制剂。 [0005]本发明的另一目的在于提供 上述共价靶向砷抑制剂的制备 方法。 [0006]本发明的再一目的在于提供 上述共价靶向砷抑制剂的应用。 [0007]本发明的技 术方案如下： [0008]一种共价靶向砷抑制剂， 其结构式为 其中， R为 说　明　书 1/8 页 3 CN 115322226 A 3