(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210832825.4 (22)申请日 2022.07.14 (71)申请人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 袁弘　沈若昱　李沛蓉　孟廷廷　 胡富强　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 专利代理师 赵杭丽 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 45/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 31/404(2006.01) A61K 31/44(2006.01) (54)发明名称 一种促肿瘤血管正常化的固体脂质纳米粒 及制备与应用 (57)摘要 本发明公开了一种促肿瘤血管正常化的固 体脂质纳米粒及制备和应用。 该固体脂质纳米粒 包载抗血管生成抑制剂， 以单硬脂酸甘油酯、 卵 磷脂和三油酸甘油酯等多种脂质作为脂质材料， 通过溶剂 扩散法制备得到。 本发 明基于低剂量抗 血管生成药物起效初期能引起肿瘤暂时性血管 正常化的作用， 结合脂质纳米载体包 载并缓慢释 放药物的特点， 制备了能够 使抗血管生成剂在肿 瘤部位保持长时间、 低浓度的脂质纳米粒， 延长 血管正常化效应的窗口期， 实现了对肿瘤血管系 统的重塑， 为 抗肿瘤治 疗研究提供新策略。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115227672 A 2022.10.25 CN 115227672 A 1.一种促肿瘤血管正常化的固体脂质纳米粒， 其特征在于： 该纳米粒以抗血管生成抑 制剂药物为核心， 表面包被一种或多种脂质材料， 所述抗血管生成抑制剂为脂溶性抗血管 生成酪氨酸激酶抑制剂， 表面包被的脂质材料重量为所负载药物的4～20倍， 粒径为100～ 800nm。 2.权利要求1所述的一种促肿瘤血管正常化的固体脂质纳米粒的制备方法， 其特征在 于， 通过两种方法获得， 方法一为“一步法”， 通过以下步骤实现： (1)将脂质材 料和抗血 管生成抑制剂溶解于有机溶剂中， 得到有机相； (2)将步骤(1)得到的有机相在加热条件下注入到水相中， 经过搅拌、 离心和冷冻干燥 得到所述的促肿瘤血 管正常化的固体脂质纳米粒； 方法二为“两步法”， 通过以下步骤实现： (1)将脂质材 料溶解于有机溶剂中， 得到有机相； (2)将步骤(1)得到的有机相在加热条件下注入到水中， 经过搅拌、 探头超声、 旋转蒸 发、 水浴超声分散和冷冻干燥得到固体脂质粉末； (3)将步骤(2)得到固体脂质粉末再分散 于水中， 得到水相； (4)将脂溶性的抗血 管生成抑制剂溶解于有机溶剂中， 得到有机相； (5)将步骤(4)得到的有机相在加热条件下注入到水相中， 经过搅拌、 离心和冷冻干燥 得到所述的促肿瘤血 管正常化的固体脂质纳米粒。 3.根据权利要求2所述的固体脂质纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述的脂质材料为 脂肪酸类、 甘油酯 类、 磷脂类材料中的一种或多种组合， 选用单硬脂酸甘油酯、 卵磷脂、 硬脂 酸或三油酸甘油酯。 4.根据权利要求2所述的固体脂质纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为与 水互溶的极性小于水的溶剂， 选用二甲亚砜、 甲醇、 N,N ‑二甲基甲酰胺或乙醇。 5.根据权利要求2所述的固体脂质纳米粒的制备方法， 其特征在于， 所述的抗血管生成 抑制剂为脂溶性 抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂， 选用凡德他尼、 舒尼替尼或索拉菲尼。 6.权利要求1所述的促肿瘤血管正常化的固体脂质纳米粒在制备抗肿瘤治疗药物中的 应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为实体瘤， 是具有血管生成现象 和异常血 管系统的实体瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115227672 A 2一种促肿瘤血 管正常化的固体脂质纳米粒 及制备与应用 技术领域 [0001]本发明属于制药领域， 涉及一种促肿瘤血管正常化的固体脂质纳 米粒及制备与应 用， 是一种抗血 管生成药物及脂质纳米粒在血 管正常化研究和抗肿瘤治疗中的应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤， 即癌症， 目前仍是侵害人类健康的主要疾病之一。 近年来， 对于肿瘤组   织的深入研究发现， 肿瘤细胞所 处的组织环境， 即肿瘤微环 境， 对于肿瘤生长发展产生了重   要影响。 肿瘤异常的血管系统是导致肿瘤微环 境低氧、 低pH和高间充质压的原因之一， 进一   步促进肿瘤恶化转移、 抑制免疫细胞浸润、 促进肿瘤产生对化疗和放疗的抗性。 早期针对肿   瘤血管系统的研究主要集中于直接抑制肿瘤血管生成， 通过抑制新血管 的形成、 破坏现有 血 管、 抑制氧气和营养的瘤内运输， 以 “饥饿疗法 ”消灭肿瘤。 然而实际研究结果发现抗血 管 生成疗法疗效不足， 这主要 是因为血管生 成相关信号通路较多， 已有研究致力于开 发多 靶点 抑制剂， 但仍很难避免代偿性途径的激活， 使肿瘤组织产生耐药性； 同时， 有研究发 现， 过 高剂量的抗血管生 成阻断可能使肿瘤血管被过度修剪， 肿瘤血管系统的过度破坏导 致渗漏加  重， 反而促进肿瘤细胞通过血管间空隙外溢、 出逃， 导致了肿瘤的恶化转移。 疗效 不足、 耐 药性和促进肿瘤恶化 转移等问题限制了传统抗血 管生成疗法的发展。 [0003]随着肿瘤血管生成过程相关研究的深入开展， 有学者发现： 低剂量血管生成抑制 剂 在作用初期能够减小血管尺寸和曲折度、 诱导内皮细胞转向成熟表型、 积极募集周细 胞、 使 基底膜正常化， 从而诱导肿瘤血管暂时性地向更成熟、 完整的表型变化， 即短时间内 促进血 管正常化。 然而， 低 剂量抗血管生 成剂的起效时间短， 血管正常化窗口期窄， 无法对 肿瘤组 织产生显著影响； 而 更长久、 更稳定的血管正常化窗口期有助于为后续疗法提供稳 定、 持续 性递送的通道， 从而进一步提高辅助治疗效率； 此外， 长时间的血管正常化可能带 来肿瘤微  环境的重塑， 从而对肿瘤生长产生影响。 因此， 如何实现长期、 稳定的抗血管生成 作用， 成 为了相关研究新的探索方向。 [0004]固体脂质纳米粒由甘油三酯、 复合甘油酯等天然或合成的脂质材料制 备， 粒径在   50～1000nm之间。 固体脂质纳米粒具有良好的生物相容性； 作为药物载体能够延长药物半 衰 期， 促进药物体内长循环； 其结构中的疏水性脂质核心可包裹难溶性药物； 其亲水 ‑疏水 结构， 能够避开网状内皮系统的识别和清除。 使用固体脂质纳米粒作为纳米载体负载抗血 管生成药 物， 可利用肿瘤细胞对脂质的需求将载体递送至肿瘤血管系统， 并在肿瘤组织 实 现滞留和富  集； 随后利用载体对药物的缓释作用， 控制抗血管生成剂在肿瘤组织 维持长时 间、 低浓度的  血管生成干预作用， 实现长期肿瘤血管正常化。 各项研究表明， 肿瘤组织血管 正常化降低了  组织间充质压， 增加了灌注、 氧合、 免疫细胞浸润和药物递送， 改善肿瘤微环 境。 此外， 脂  质纳米粒的制备工艺相对简单、 结构稳定， 易于规模化 生产。 发明内容 [0005]本发明的第一个目的是提供一种促肿瘤血管正常化的固体脂质纳 米粒， 该纳 米粒说　明　书 1/5 页 3 CN 115227672 A 3