(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211078734.2 (22)申请日 2022.09.05 (71)申请人 华东理工大 学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路13 0号 申请人 江苏灵鹊生物科技有限公司 (72)发明人 陶欣艺　魏东芝　魏嘉士　幸文华　 (74)专利代理 机构 上海智信专利代理有限公司 31002 专利代理师 余永莉 (51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/683(2006.01)A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体 系统及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开一种以磷脂酰药物为骨架的多 药类脂质体系统及其制备方法和应用， 该制备方 法包括以下步骤： 分别称量磷脂酰前药、 协 同化 疗药、 PEG ‑脂质复合物、 胆固醇， 制备一种脂质组 合物； 制备混合脂质膜； 低功率超声下进行复溶， 再进行高功率超声， 获得粗纳米制剂溶液； 制备 粒径均一的纳米制剂。 本发明创造性地利用磷脂 酰前药与传统磷脂在结构上的相似性， 制备出一 种无需添加磷脂， 但同样具有双分子层结构的类 脂质体型纳米制剂， 该制剂可响应肿瘤部位高度 表达的磷脂酶D触发的水解， 达到肿瘤部位特异 性释放两种协同化疗药物的目的， 避免联合给药 中不同药代动力学的生物分布引起的治疗复杂 性， 解决了抗肿瘤治疗中多药递送和安全有效释 放的问题。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 115252558 A 2022.11.01 CN 115252558 A 1.一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体系统的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： S1.制备脂质组合物： 分别称量磷脂酰前药、 协同化疗药、 PEG ‑脂质复合物以及胆固醇 并混合， 获得一种脂质组合物； S2.制备混合脂质膜： 先将所述脂质组合物溶解在有机溶剂中， 再通过减压或氮气吹干 除去所述有机溶剂， 获得一种混合脂质膜； S3.获得粗纳米制剂溶液： 先在低功率超声下使用缓冲溶液对所述混合脂质膜进行复 溶， 再进行高功率超声， 获得一种粗纳米制剂溶 液； S4.挤出器制备纳米制剂： 通过挤出器将所述粗纳米制剂溶液制备成粒径均一的纳米 制剂， 即为 一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体系统。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S1中， 所述磷脂酰前药选自： 磷脂 酰米托蒽醌、 磷脂酰阿霉素、 磷脂酰阿糖胞苷或磷脂酰吉西他滨； 所述协同化疗药选自： 羟 喜树碱、 伊 立替康、 紫杉醇、 长 春新碱、 依托泊苷或佛波酯。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S1中， 所述磷脂酰前药、 协同化疗 药、 PEG‑脂质复合物和胆固醇的摩尔比为(9 ～11)： (0.5～3)： 1： (2 ～4)。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S2中， 所述有机溶剂选自： 四氢呋 喃、 二氯甲烷或乙醇。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S3中， 所述缓冲溶液为pH6.5～ 7.5的PBS磷酸缓冲溶 液。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S3中， 所述低功率超声条件为： 100W连续超声2～10分钟； 所述高功率超声条件为： 250W超声60～120个循环， 每次循环时间 为10秒， 其中超声5秒， 间歇5秒。 7.一种根据权利要求1～6中任意一项所述的制备方法制备得到的以磷脂酰药物为骨 架的多药类脂质体系统。 8.一种根据权利要求7所述的以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体系统在制备治疗肿 瘤的药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体 系统在水相中自组装成纳米类脂质体， 当所述纳米类脂质体靶向性的进入肿瘤组织后， 所 述纳米类脂质体在肿瘤组织中高表达的磷脂酶D的催化作用下同时释放出具有协同作用的 两种化疗药物。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特 征在于， 所述纳米 类脂质体的粒径为10 0～180nm。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252558 A 2一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体系统及其制备方 法 和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药学领域， 特别涉及一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体 系统及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]化学疗法仍然是临床肿瘤治疗中最主要的方法， 一般通过影响肿瘤细胞的细胞增 殖发挥抑癌作用。 化学治疗剂的副作用是最重要的问题， 因为传统的化学药物， 如各种小分 子药物具有非特异性细胞毒性， 包括严重的全身毒性、 低水平细胞摄取和多药耐药性的产 生(MDR)。 这些毒性通常是由药物本身的性质所决定的， 例如稳定性差、 溶解度低和代谢速 度快等。 为了克服这些缺点， 各种药物递送系统被设计出来用以化疗 药物转运。 由于单一抗 癌药物或者基因可能不足以应对肿瘤细胞及其复杂的微环境， 因此多种药物的联合使用是 一种普遍的治疗方案， 例如药物 ‑药物、 药物 ‑基因、 基因 ‑基因的共同给药。 对于不同的给药 体系， 其效果可能是叠加的(单独使用药物作用相加)、 协同的(药物的产生更显著的效果) 或是拮抗的(药物间倾向于相互抵消。 为了验证药物之 间的协同效应， 需要利用多种统计方 法， 如多药效应/组合指数(CI)或等效线分析。 此外， 共同递送疗法需要确保具有不同药代 动力学和不同细胞摄取途径的药物可以同时有效地给药。 这些挑战对纳米粒子(NP)提出了 新的要求， 在过去十年中， 研究多药联合递送纳米载体的研究显著增加， 其中最具代表性的 载体是脂质体， 脂质体可分为单层和双层两种类型， 由于同时具有 水腔和鳞脂双层， 这种载 体可以递送亲水和疏水性药物。 同时， 由于脂质体安全、 稳定和可修饰的优点， 已经成为了 目前为止最 为成熟的多药递送载体。 [0003]作为最成熟的纳米载体——脂质体经常被用于联合给药。 但是， 其存在的缺点在 于： 1)目前的脂质体中药物负载能力通常低于10％(w/w％)， 并且需要大量的载体达到给药 剂量， 由于脂质体在人体内的物理崩解， 可能会引起全身毒性和严重的过敏反应， 而传统的 脂质体封装策略通常会导致副作用和对靶细胞的剂量不 足； 2)常规脂质体无法实现靶向释 放。 发明内容 [0004]本发明的目的是提供一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体系统及其制备方 法和应用， 从而解决现有技术中脂质体用作多药递送载体时药物负载能力较低、 副作用高、 无法靶向释放的问题。 [0005]为了解决上述问题， 本发明采用以下技 术方案： [0006]根据本发明的第一方面， 提供一种以磷脂酰药物为骨架的多药类脂质体系统的制 备方法， 包括以下步骤： S1.制备脂质组合物： 分别称量磷脂酰前药、 协同化疗药、 PEG ‑脂质 复合物以及胆固醇并混合， 获得一种脂质组合物； S2.制备混合脂质膜： 先将所述脂质组合 物溶解在有机溶剂中， 再通过减压或氮气吹干除去所述有机溶剂， 获得一种混合脂质膜；说　明　书 1/5 页 3 CN 115252558 A 3