(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210992016.X (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区枫林路180号 (72)发明人 瞿旭东　王建华　颜志平　程洁敏　 (74)专利代理 机构 上海金盛协力知识产权代理 有限公司 31242 专利代理师 严帅 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 33/36(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61L 24/00(2006.01) A61L 24/02(2006.01) A61L 24/04(2006.01) A61L 24/06(2006.01) (54)发明名称 一种三氧化二砷缓释载药微球及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种三氧化二砷缓释载药微 球As2O3/PLGA/PVA及其制备方法和应用， 涉及医 药技术领域， 所述微球为S/O/W形式， 由内到外依 次包括As2O3层、 PLGA层和PVA层； 所述微球粒径 为10‑100μm， 微球中As2O3的释放速率不超过 100mg/h/mg。 本发明提供了一种微米级的As2O3/ PLGA/PVA微球， 适合于介入治疗方法使用， 具有 栓塞和控释功能， 可在体内降解， 适宜临床使用。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 115364072 A 2022.11.22 CN 115364072 A 1.一种三氧化二砷缓释载药微球As2O3/PLGA/PVA， 其特征在 于， 所述微球为S/O/W形式， 由内到外依次包括As2O3层、 PLGA层和PV A层； 所述微球粒径为10 ‑100 μm， 微球中As2O3的释放速率 不超过10 0mg/h/mg。 2.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释载药微球， 其特征在于， 所述微球平均粒径不 超过60 μm。 3.根据权利要求1所述的三氧化二砷缓释 载药微球， 其特征在于， 所述微球的As2O3平均 载药量为10‑30％。 4.一种权利要求1 ‑3任意一项所述三氧化二砷缓释载药微球的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： S1， 将As2O3溶液与PLGA的有机溶液混合并进行第 一搅拌， 得到S/O型的As2O3‑PLGA初乳 溶液； 所述As2O3溶液的质量体积浓度为25％ ‑40％； As2O3与PLGA的质量比为20 ‑40:60‑90； S2， 向As2O3‑PLGA初乳溶液中加入PVA溶液 并进行第二搅 拌， 去除有机溶剂， 得到的三氧 化二砷缓释载 药微球As2O3/PLGA/PV A； 所述PVA溶液的质量体积浓度为3％ ‑8％； 所述第二搅拌的搅拌时间不少于 60min。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S1所述As2O3溶液的质量体积浓度 为28％‑35％； 和/或， 所述As2O3与PLGA的质量比为25 ‑35:65‑75。 6.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 第一搅拌和/或第二搅拌的速率为 1000‑3000r/min。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在 于， 步骤S2中As2O3‑PLGA与PVA的质量比为 5‑8:10。 8.根据权利 要求4或6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤S2所述PVA溶液的质量体积浓 度为4％‑6％。 9.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤S2所去除有机溶剂包括： 将第二搅拌后得到的第一混合溶液加入过量的水中并进行第三搅拌得到第二混合溶 液； 挥发去除第二混合溶液中的有机溶剂， 过滤， 以Tween20溶液洗涤， 真空干燥， 得到三氧 化二砷缓释载 药微球As2O3/PLGA/PV A。 10.权利要求1 ‑3任意一项所述三氧化二砷缓释载药微球As2O3/PLGA/PVA， 或权利要求 4‑9任意一项所述制备方法得到的三氧化二砷缓释载药微球As2O3/PLGA/PVA在制备预防或 治疗肝癌的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115364072 A 2一种三氧化二砷缓释载药微球及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及一种三氧化二砷缓释载药微球及 其制备方法 和应用。 背景技术 [0002]原发性肝癌起病隐匿、 进展快， 就诊时多已处于中晚期而失去手术机会。 肝动脉插 管化疗栓塞(Tran scatheter Arterial  Chemoembolization， TA CE)是一种针对 肝癌的微创 介入治疗手段， 可以通过动脉导管选择性地向肿瘤床注射高剂量细胞毒性药物， 并选择性 栓塞肿瘤供血动脉诱导肿瘤细胞缺血性坏死。 TACE已成为中晚期肝癌的主要治疗手段。 载 药微球是一种新型可装载化疗药物的栓塞材料， 与化疗药物结合后可持续缓慢释放药物， 使肿瘤局部药物浓度高， 周围药物浓度低。 目前， 市面上载药微球主要的类型有DC  Beads, HepaSphere， Cailsphere等， 其载药主要机制为正负电荷相结合， 其次是吸附作用， 由于载 药微球内部阴离子间隙， 所以常见的载药为阳离子型药物。 目前， 可加载在载药微球上的药 物主要包括多柔比星、 伊立替康、 艾达比星以及顺铂等。 针对肿瘤栓塞， 目前市面上载药微 球所能加载的抗肿瘤药物的类型仍然很有限。 [0003]三氧化二砷(ATO)是中药砒霜中的主要成分， 早在20世纪已经证实对急性早幼粒 细胞白血病有显著疗效。 随着研究的深入， 发现三氧化二砷对肝癌等实体肿瘤具有抑制作 用。 体外实验研究发现， 三氧化二砷可以明显抑制肝癌细胞生长而不影响人体正常细胞或 组织的生长发育。 三氧化二砷也会诱导肝癌干细胞的分化， 抑制肿瘤血管的生成， 下调端 粒 酶活性， 逆转肝癌细胞的耐药性， 增强化疗药物的疗效。 但单药使用三氧化二砷具有局限 性， 三氧化二砷对肝癌等实体肿瘤的有效浓度高于血液系统肿瘤， 而较高浓度的三氧化二 砷会对全身脏器产生毒副作用。 既往许多临床研究均表明， 全身性静脉应用小剂量三氧化 二砷治疗肝癌以及三氧化二砷碘油混合后经肝动脉栓塞治疗肝恶性肿瘤可以达到较好的 抑制肝癌作用； 受限于肝肿瘤抑制细胞增值， 诱导凋亡浓度较高， 其快速入血， 全身不良反 应较多而使用受限。 近年来， 也有研 究尝试通过Cailsphere微球载三氧化二砷经动脉化疗 栓塞治疗肝癌， 取得了不错的疗效。 因此三氧化二砷联合其他药物或其他治疗方法治疗肝 癌成为重要的研究内容。 [0004]中国专利CN105640922B公开了一种带正电荷具有肝靶向作用的三氧化二砷制剂 的制备方法， 采用可生物降解、 生物相容性良好的乳酸 ‑羟基乙酸共聚物(PLGA)作为包封材 料， 通过双乳化 ‑溶剂挥发法制得As2O3‑PLGA/PLC  NPs， 该方法得到的As2O3‑PLGA/PLC  NPs 粒径在～200nm， 分布均匀， 分散系数(PDI)为0.197 ±0.008， 表面带正电荷， 包封率为 91.68％±1.42％， 载药量为72.0 ±1.24％， 可在体外持续释放药物15天。 为了提高三氧化 二砷在体内的稳定性， 吴仁杰等制备了一种pH响应的载三氧化二砷聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚 物(PLGA)纳米粒粒(pH ‑ATO‑PLGA@NPs)， NaHCO3为pH响应因子， 制备方法为复乳溶剂蒸发 法。 其研究显示， pH ‑ATO‑PLGA@NPs具备缓释以及pH响应释药， 粒径214.35 ±1.86nm， 包封率 为62.32±2.61％， 载药量为1.59 ±0.34％(吴仁杰,余红芳,颜星星,等.pH 响应三氧化二砷说　明　书 1/5 页 3 CN 115364072 A 3