(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211344265.4 (22)申请日 2022.10.31 (71)申请人 青岛科技大 学 地址 266101 山东省青岛市崂山区松岭路 99号 (72)发明人 郭传龙　张美　王一安　高新涛　 费枫舒　吴晓晨　 (74)专利代理 机构 北京圣州专利代理事务所 (普通合伙) 11818 专利代理师 李志强 (51)Int.Cl. A61K 31/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07C 45/74(2006.01) C07C 49/255(2006.01) (54)发明名称 一种VEGFR-2抑制剂及其制备和应用 (57)摘要 本发明公开了一种VEGF R‑2抑制剂及其制备 和应用， 属于医药技术领域。 本发明的V EGFR‑2抑 制剂， 以4 ‑(3‑溴‑2‑(2,3‑二溴‑4,5‑二甲氧基苄 基)‑4,5‑二甲氧基 苯基)丁烯 ‑2‑酮、 4‑(3‑溴‑4, 5‑二甲氧基 苯基)丁烯 ‑2‑酮、 1‑(2‑溴‑4,5‑二甲 氧基苯基) ‑5‑(2,3‑二溴‑4,6‑二甲氧苯基)五 ‑ 1,4‑二烯‑3‑酮中的一种或多种为活性成分， 可 显著抑制VEGFR ‑2活性， 有效抑制肿瘤细胞的增 殖， 诱导肿瘤细胞的凋亡， 并抑制肿瘤血管的新 生， 具有显著的抗肿瘤活性， 为研制新型抗血管 生成类抗肿瘤药物提供了依据， 具有很好的临床 运用前景。 权利要求书2页 说明书7页 附图3页 CN 115463119 A 2022.12.13 CN 115463119 A 1.一种VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 以式(I)、 式(II)和式(III)化合物中的一种或多 种为活性成分， 化 合物的结构式如下： 2.根据权利要求1所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 所述 式(I)化合物的制备方法包 括如下步骤： 将芳香醛加入到丙酮中， 然后加入20wt％氢氧化钠进行搅拌， 加水终止反应， 减压蒸去丙酮后， 用氯仿萃取， 经干燥、 减压浓 缩、 洗涤沉淀得式(I)化 合物。 3.根据权利要求2所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 所述芳香醛、 丙酮、 20wt％氢氧 化钠的质量体积比为2.75g:20mL:2mL； 所述搅拌为室温搅拌5h； 所述干燥为无水硫酸钠干 燥； 所述洗涤用甲醇洗涤。 4.根据权利要求1所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 所述式(II)化合物的制备方法 包括如下步骤： 将 3‑溴‑4， 5‑二甲氧基苯甲醛加入到丙酮中， 然后加入20wt％氢氧化钠 进行 搅拌， 加水终止反应， 减压蒸去丙酮后， 用乙酸乙酯萃取， 经干燥、 减压浓缩、 硅胶柱层析得 式(II)化合物。 5.根据权利要求4所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 所述3 ‑溴‑4， 5‑二甲氧基苯甲 醛、 丙酮、 20wt％氢氧化钠的质量体积比为2.45g:20mL:2mL； 所述搅拌为室温搅拌4h； 所述 干燥为无水硫酸钠干燥； 所述硅胶柱层析的流动相为体积比为8 :2的石油醚和乙酸乙酯。 6.根据权利 要求1所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 所述式(III)化合物的制备方法 包括如下步骤： (1)将2， 3 ‑二溴‑4， 5‑二甲氧基苯甲醛加入到丙酮中， 然后加入20wt％氢氧化钠进行搅 拌， 加水终止反应， 减压蒸 去丙酮后， 用氯仿萃取， 经干燥、 减压浓 缩、 硅胶柱层析 得中间体； (2)将中间体和2 ‑溴‑4， 5‑二甲氧基苯甲醛溶于乙醇中， 滴入20wt％氢氧化钠进行搅 拌， 加水终止反应， 经 过滤、 洗涤沉淀得式(I II)化合物。 7.根据权利要求6所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述2， 3 ‑二溴‑4， 5‑ 二甲氧基苯甲醛、 丙酮、 20wt％氢氧化钠的质量体积比为3.23g:20mL:2mL； 所述搅拌为室温 搅拌4h； 所述干燥为无水硫酸钠干燥； 所述硅胶柱层析的流动相为体积比为9:1的石油醚和 乙酸乙酯。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115463119 A 28.根据权利要求6所述的VEGFR ‑2抑制剂， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述中间体、 2 ‑溴‑ 4， 5‑二甲氧基苯甲醛、 乙醇、 2 0wt％氢氧化钠的质量体积比为1.08g:0.81g:2 0mL:0.7mL； 所 述搅拌的时间为15 h； 所述洗涤用甲醇洗涤。 9.一种如权利要求1～8任一项所述的VEGFR ‑2抑制剂在制备治疗 因蛋白激酶VEGFR ‑1、 VEGFR‑2、 PDGFR、 FGFR ‑1、 C‑Kit和EGFR中的任一种的异常活性所引起的疾病的药物中的应 用。 10.一种药物组合物， 其特征在于， 包括权利要求1～8任一项所述的VEGFR ‑2抑制剂、 其 药物学上可接受的盐及其化学等价物中的一种或多种， 其余为药物学上可接受的药用载体 和/或赋形剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115463119 A 3