(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211067503.1 (22)申请日 2022.09.01 (71)申请人 浙江九洲药业股份有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区外 沙路 99号 (72)发明人 金从阳　李永刚　陈东霞　闫益妍　 任倩　徐巧巧　吴立才　 (74)专利代理 机构 浙江千克知识产权代理有限 公司 33246 专利代理师 任婷婷 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种Sotorasib新晶型及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域 ， 具体说是 Sotorasib的新晶型及其制备方法与应用， 该新 晶型为Sotorasib的乙酸溶剂化物， 化学性质稳 定， 容易保存， 适合制成各种制剂。 并且制备过程 简单易行， 适合工业化生产， 为Sotorasib制剂开 发提供了新的选择。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115368358 A 2022.11.22 CN 115368358 A 1.一种Sotorasib的新晶型， 其特 征在于， 所述 新晶型为Sotorasib的乙酸溶剂化物。 2.根据权利要求1所述的一种Sotorasib的新晶型， 其特征在于， 其X射线粉末衍射在衍 射角2θ为： 7.0 o±0.2o、 9.1 o±0.2o、 9.6 o±0.2o、 10.6 o±0.2o、 13.7 o±0.2o、 14.2 o± 0.2o、 14.5 o±0.2o、 16.6 o±0.2o、 17.0 o±0.2o、 17.6 o±0.2o、 18.6 o±0.2o、 19.1 o±0.2o、 19.5 o±0.2o、 21.0 o±0.2o、 21.4 o±0.2o、 22.4 o±0.2o、 22.8 o±0.2o、 23.1 o±0.2o、 24.3 o ±0.2o、 24.7 o±0.2o、 25.3 o±0.2o、 25.5 o±0.2o和28.5 o±0.2o的一处或多处特 征峰处。 3.根据权利要求1所述的一种Sotorasib的新晶型， 其特征在于， 所述新晶型的差示扫 描量热法热图包 含在172~175℃起始的吸热。 4.根据权利要求1所述的一种Sotorasib的新晶型， 其特征在于， 所述新晶型的热重分 析热图包含从35~40℃加热至195~200℃时9.7~10.2％的重量损失。 5.根据权利要求1所述的一种Sotorasib的新晶型， 其特征在于， 所述新晶型的气相检 测残留溶剂， 含有8 8000~95000ppm的乙酸。 6.一种如权利要求1 ‑5任一项所述Sotorasib的新晶型的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： 1） 将Sotorasib固体用乙酸溶清并过 滤； 2） 将Sotorasib的乙酸溶 液滴加到水和乙酸的溶剂化物中； 3） 将析出的固体抽滤并烘干 。 7.根据权利要求6所述的一种Sotorasib的新晶型的制 备方法， 其特征在于， 步骤1） 中 的Sotorasib固体与乙酸的质量体积比为1:1 〜1:3g/mL。 8.根据权利要求6所述的一种Sotorasib的新晶型的制 备方法， 其特征在于， 步骤1） 和 步骤2） 中的Sotorasib固体溶清温度和析晶温度均为3 0~50℃。 9.如权利要求1 ‑5任一项所述Sotorasib的新 晶型， 用于制备治疗KRAS  G12C基因突变 引起的相关疾病的药物。 10.一种药物组合物， 包含有效治疗量的如权利要求1 ‑5任一项所述Sotorasib的新晶 型， 及药学上可接受的赋 形剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115368358 A 2一种Sotor asib新晶型及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 具体说是Sotorasib的新晶型及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]Sotorasib， 化学名为(1R) ‑6‑氟‑7‑(2‑氟‑6‑羟基苯基) ‑1‑[4‑甲基‑2‑(1‑甲基乙 基)‑3‑吡啶基]‑4‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(1‑氧代‑2‑丙烯‑1‑基)‑1‑哌嗪基]‑吡啶并[2,3 ‑D]嘧 啶‑2(1H)‑酮， 其结构式如下： [0003] [0004]Sotorasib是由安进公司开发的用于治疗转移性非小细胞肺癌的药物(制剂商品 名： Lumakras)， 于2021年5月获FDA批准上市。 2021年1月29日， 中国国家药品监督管理局 (NMPA)的药品审评中心(CDE)授予了sotorasib突破性疗法认定 。 [0005]Sotorasib属水难溶性物质， 剂型一般为口服片剂， 因此对其晶型的研究具有十分 重要的意义。 原研安进公司的专利WO2020236947公开了sotorasib无定形， 无水物Form  I、 II、 III， 水合物Form  I、 II以及多种溶剂合物； WO2020236948公开了sotorasib盐酸盐Form   I‑VII， 磷酸盐Form  I， 甲磺酸盐Form  I。 另外， Teva的专利WO2021236920公开了sotorasib 无水物Form  IV， 水合物Form  H2、 H3、 H4， 以及琥珀酸盐。 发明内容 [0006]本发明提供一种S otorasib的新晶型， 均不同于现有技术中公开的各种晶型， 结构 经PXRD、 NMR、 DSC、 TGA和GC表征确认。 该晶型化学性质稳定， 容易保存， 适合制成各种制剂。 相比现有晶型， 新晶型的制备过程简单易行， 适合工业化生产， 为Sotorasib制剂开发提供 了新的选择。 [0007]本发明提供的Sotorasib的新晶型， 为Sotorasib的乙酸溶剂化物。 [0008]现有技术中公开的Sotorasib晶型， 有无水物、 水合物， 也有溶剂合物， 如 乙醇化 物、 乙酸乙酯化物 等， 而乙酸为弱酸， 通常认 为会与Sot orasib形成乙酸盐， 例如现有技术中 公开了Sotorasib与琥珀酸成盐。 [0009]在本发明中， 发明人通过控制乙酸与Sotorasib的配比、 溶清和析晶条件， 获得 Sotorasib的乙酸溶剂化物， 经过相关表征确认， 为Sotorasib的一种新晶型， 与现有公开的 Sotorasib晶型均不相同。说　明　书 1/5 页 3 CN 115368358 A 3