! 7 ,     江苏省市场监督管理局 发　布 中 国 标 准 出 版 社 出　版药品生产检验结果超标调查指南 Guidelines for investigating out⁃of⁃specification test results for pharmaceutical production 2023 ⁃09⁃22 发布 2023 ⁃10⁃22 实施CCS C 00 DB32/T 4556—2023ICS 11.120.99 DB32/T 4556—2023 前言…………………………………………………………………………………………………………… Ⅲ 1 范围………………………………………………………………………………………………………… 1 2 规范性引用文件 …………………………………………………………………………………………… 1 3 术语和定义 ………………………………………………………………………………………………… 1 4 基本流程 …………………………………………………………………………………………………… 2 5 OOS报告…………………………………………………………………………………………………… 2 6 实验室初步调查 …………………………………………………………………………………………… 2 7 全面的 OOS调查…………………………………………………………………………………………… 3 8 OOS调查结论 ……………………………………………………………………………………………… 4 9 纠正措施与预防措施 ……………………………………………………………………………………… 5 10 OOS总结分析 …………………………………………………………………………………………… 5 附录 A （资料性）OOS调查流程图 ………………………………………………………………………… 6 附录 B （资料性）附加的实验室调查示例 …………………………………………………………………… 7 参考文献 ………………………………………………………………………………………………………… 8目　次 Ⅰ DB32/T 4556—2023 前 言 本文件按照 GB/T 1.1—2020《标准化工作导则　第 1部分：标准化文件的结构和起草规则 》的规定 起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利 。本文件的发布机构不承担识别专利的责任 。 本文件由江苏省医药标准化技术委员会归口 。 本文件起草单位 ：江苏恒瑞医药股份有限公司 。 本文件主要起草人 ：蒋素梅、王金伟、张燕、马恒元、杨玥。 Ⅲ DB32/T 4556—2023 药品生产检验结果超标调查指南 1 范围 本文件提供了药品生产检验结果超出标准时对超标数据的调查流程和方法 。 本文件适用于超出质量标准的实验室检验项目 ，包括物料 （原料药、辅料、药品包装材料 ） 、中间产品 、 成品及稳定性考察样品等的检验 。 本文件不适用于分析方法验证 、检验员培训 ，新购进仪器和系统验证 （如计算机化系统 ）期间产生的 数据，过程分析技术 （PAT）产生的数据 ，微生物相关检验项目 。 2 规范性引用文件 本文件没有规范性引用文件 。 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 。 3.1 检验结果超标 out⁃of⁃specification test results ；OOS 检验结果超出质量标准的限度 。 3.2 标准操作规程 standard operating procedure ；SOP 经过批准的 ，用于指导设备操作 、维护与清洁 、验证、环境控制 、取样和检验等药品生产活动的通用性 文件。 3.3 过程分析技术 process analytical technologies ;PAT 以提高产品质量和生产效率为目标 ，通过实时监测和控制生产过程中的关键参数建立起来的设计 、 分析与控制生产的系统 。 3.4 供试溶液 sample solution 稀释到检验浓度的待测样品溶液 。 3.5 调查性检验 investigative testing 为帮助确认或找出可能的根本原因所进行的检验 。 3.6 复测 retesting 经过批准 ，对初始样品或者重新取样的样品进行重新检验 ，复测结果用于最终的实验结果报告 。 3.7 纠正措施和预防措施 corrective action and preventive action 纠正措施为消除不合格原因并防止再发生所采用的措施 。预防措施为消除潜在不合格或其他潜在 1 DB32/T 4556—2023 不期望情况的原因所采取的措施 。 4 基本流程 OOS调查流程分为两个阶段 ，第一阶段为实验室初步调查 ；第二阶段为全面的 OOS调查，包括相关 部门调查和附加的实验室调查 。调查流程见附录 A。 5 OOS报告 5.1 检验员判断 OOS结果 检验员使用的仪器设备性能应符合检验要求 ，并经校准 /检定。 当确认的系统适用性不符合要求时 ，不应用于样品检验 ，应对原因进行排查 ，若已有数据产生 ，应对 数据进行评估 ，并采取纠正措施和预防措施 。 实验过程中发生明显错误 ，如样品溶液泄漏或样品溶解 、转移不完全 ，检验员应立即对所发生情况加 以记录，同时报告实验室负责人 。检验员不应继续实验 ，以期望结果符合规定 ，或结果不符合规定时通过 明显实验异常来判定数据无效 。 检验员按照批准的 SOP或方案对样品进行检验 ，在样品检验完成后 ，销毁供试样前 ，应检查数据是 否符合质量标准 。如果不符合质量标准 ，经检查检验记录和计算过程准确无误后 ，即判断该结果为 OOS，并立即向实验室负责人报告 ，同时对实验现场进行保护 。在报告时 ，注意正确使用平均值 。 示例： 某制剂品种含量标准为 95.0%~ 105.0%，平行样 1检验结果为 94.7%，平行样 2检验结果为 95.3%，平均值为 95.0%，平均值符合规定 ，平行样 1不符合规定 ，报告 OOS。 5.2 实验室负责人审核 实验室负责人组织人员对 OOS数据的准确性进行确认 ，若检验记录和计算过程准确无误 ，则确认 为OOS结果，同时回顾其重复发生情况 ，并一同报告给质量保证部门 。 5.3 质量保证部门风险评估 质量保证部门收到 OOS报告后，根据 OOS来源进行初步的影响评估和预防行动 。 a）当OOS来自中间产品时 ，应评估是否需要暂停生产 。中间产品一般具有时效性 ，经评估可优先 进行重新取样和复测 。因时间紧急非书面报告复测结果的 ，应有相关审批流程 ，并尽快提交书 面报告。 b）当OOS涉及已上市产品时 （如稳定性考察样品 ） ，质量保证部门应优先关注 ，以确认是否需要告 知药品监管部门 。应根据 OOS事件的风险程度 ，确定完成实验室调查的时间表 。如调查结果 可能会影响上市产品的质量趋势 ，应制定相关产品的后续稳定性考察跟踪计划 。 6 实验室初步调查 6.1 实验室调查 在实验室初步调查过程中 ，实验室负责人不应预先直接假定 OOS发生的原因 ，应与检验员一起对 可能的原因进行客观及时的调查 。主要是对检验过程中涉及的人 、机、料、法、环等方面进行初步排查 。 如发现明显异常 ，应如实记录现场情况 ，保留可供调查的证据 ，包括但不限于下列情况 。 2 DB32/T 4556—2023 a)人员：人员是否经过培训 ，是否具备相应的知识 、技能和经验 ，是否能够正确执行检验操作 ，是否 正确使用仪器 、分析器具和试剂 。 b）仪器设备 ： 1）仪器设备运行是否正常 ，如采用高效液相色谱仪时 ，进样过程中色谱柱柱压是否稳定 ；基 线、噪声等是否满足要求 ； 2）仪器是否进行校验 ，校验结果是否在合格范围内 ，校验用标准是否正确 ； 3）可对供试溶液的原进样小瓶中溶液 （确保溶液稳定 ）在原检验条件下再次检验 ，以排查是否 为仪器错误 。 c）样品信息及供试溶液制备 ： 1）样品的分发 、处理是否正确 ； 2）包装、贮存条件是否符合相关 SOP规定； 3）对照品、比色液等是否正确 ，是否在有效期内 ； 4）供试溶液制备过程是否与 SOP规定的相一致 ，制备过程中有无发生明显的操作错误或出 现异常现象 ，如移液、稀释、定容过程 、过滤时间及过滤方式 、针头式过滤器材质等是否 正确。 示例1： 溶液配制过程中是否存在提取时间不足的情况 。 示例2： 试验过程中所用的容量瓶或移液管的规格是否与 SOP规定的一致 。 d）检验方法 ：方法是否经过验证或确认 ，方法参数设置等是否正确 。 e）环境：确认溶液配制过程 、样品储存过程中的环境温湿度是否正常 ；是否符合样品的特殊要求 ， 如避光等 。 f）其他排查 ：可根据产品特性 ，对可能影响检验结果的关键参数进行额外排查 ，如可对历史检验数 据进行排查 ，同时查看其他批次的稳定性考察样品是否存在相同情况 。 6.2 质量保证部门评估 质量保证部门对实验室初步调查结果进行评估 ，评估项目包括但不限于调查结果的充分性 、是否需 要进一步启动全面调查等 。若初步调查阶段发现存在明显的实验室错误 ，且确定该错误是导致出现 OOS结果的直接原因 ，可不进行全面调查 。实验室针对发现的原因 ，启动纠正措施和预防措施 ，同时安 排原检验员或更换其他检验员按照批准的复测方案进行单人单份复测 ，复测样品来源可根据 7.4.2 执行。 7 全面的 OOS调查 7.1 全面调查的启动 当初步调查未发现明显的实验室错误 ，或发现可能的