(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111471296.1 (22)申请日 2021.12.04 (71)申请人 中山大学孙逸仙纪念医院 地址 510000 广东省广州市沿江西路107号 (72)发明人 黄海　吴均　李泽安　黄骏　 (74)专利代理 机构 深圳国海智峰知识产权代理 事务所(普通 合伙) 44489 代理人 刘军锋　臧芳芳 (51)Int.Cl. A61K 9/14(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61P 13/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01)B82Y 5/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子、 制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于靶向基因工程技术领域， 具体涉 及一种靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子， 并 进一步公开其制备方法与应用。 本发 明所述靶向 前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子， 基于新的前列 腺癌的表 面标志物进行改造， 进而获得新的纳米 递送系统， 通过将抗肿瘤药物包 载于能主动靶向 前列腺癌的纳米递送系统中， 增加药物疗效和减 少副作用。 本发明所述靶向前列腺癌的Rac1抑制 剂纳米粒子， 选择包载Rac1抑制剂NSC23766药 物， 可以更好的靶向于肿瘤组织， 并且在酸性环 境中能更精准的释放药物， 提高药物的靶向性， 可用于前列腺癌靶向药物的开发。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 114272212 A 2022.04.05 CN 114272212 A 1.一种靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (1)二羧酸二对硝基苯基酯的合成 在有机溶剂体系中， 加入对硝基苯酚和葵二酰氯， 在催化剂存在下进行反应， 收集反应 生成的葵二 酸对硝基苯酯沉淀， 经洗涤、 干燥、 重结晶， 得到针 状无色晶体， 备用； (2)双(苯)烷基二酯的 甲苯‑4‑磺酸盐的合成 取L‑苯丙氨酸和1,6 ‑己二醇混合， 随后加入有机溶剂和对 甲苯磺酸一水合物， 进行保 温反应， 收集反应物进行 纯化、 干燥， 得到白色粉末， 备用； (3)苯丙氨酸 ‑苯基乙胺复合物的合成 在有机溶剂体系中， 加入所述二羧酸二对硝基苯基酯和双(苯)烷基二酯的甲苯 ‑4‑磺 酸盐混匀， 在催化剂存在下进 行反应， 收集反应产 物进行纯化、 干燥， 即得苯丙氨酸 ‑苯基乙 胺复合物； (4)纳米粒子的合成 取合成的苯丙氨酸 ‑苯基乙胺复合物与Rac1抑制剂溶解于有机溶剂中混匀， 加入二硬 脂酰磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇充分混匀， 收集反应物经洗涤、 离心， 得到包载药物的纳米离 子， 即得。 2.根据权利要求1所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中， 所述对硝基苯酚、 葵二 酰氯与催化剂的摩尔比为1 ‑3： 0.5‑2： 1‑3。 3.根据权利要求1或2所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其特征在 于， 所述步骤(1)中， 所述反应温度为0 ±5℃。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其 特征在于， 所述步骤(2)中， 所述L ‑苯丙氨酸、 1,6 ‑己二醇和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比 为1‑3： 0.5‑2： 3‑5。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其 特征在于， 所述 步骤(2)中， 所述反应步骤的温度为13 0±10℃。 6.根据权利要求1 ‑5任一项所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其 特征在于， 所述步骤(3)中， 所述二羧酸二对硝基苯基酯、 双(苯)烷基二酯的甲苯 ‑4‑磺酸盐 和三乙胺的摩尔比为1： 1： 1 ‑3。 7.根据权利要求1 ‑6任一项所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其 特征在于， 所述 步骤(3)中， 所述反应步骤的温度为75 ±5℃。 8.根据权利要求1 ‑7任一项所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子的制备方法， 其 特征在于， 所述 步骤(4)中， 所述Rac1抑制剂包括Rac1抑制剂NSC2376 6； 所述苯丙氨酸 ‑苯基乙胺复合物与Rac1抑制剂的质量比为1 ‑3： 1。 9.由权利要求1 ‑8任一项所述方法制备 得到的靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子 。 10.权利要求9所述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子用于制备治疗前列腺癌的靶 向药物的用途。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114272212 A 2一种靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳米粒子、 制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于靶向基因工程技术领域， 具体涉及一种靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳 米粒子， 并进一 步公开其制备方法与应用。 背景技术 [0002]前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤， 是男性泌尿生殖系统最常见的恶性 肿瘤， 也是目前发病率最高的泌尿系统肿瘤。 前列腺癌是一种进展 特别缓慢的癌症， 疾病早 期阶段不 易发现， 国内患者临床主 要表现为 排尿费力、 腰痛、 尿急、 尿频、 尿痛等尿道 症状。 [0003]传统的前列腺癌治疗方法主要包括手术治疗、 内分泌治疗、 化疗和放疗等手段。 其 中， 手术治疗主要针对局部肿瘤的治疗； 内分泌治疗可以用于局部肿瘤、 发生远处转移的肿 瘤等； 而化疗和放疗则主要用于远处转移和去势抵抗前列腺癌等。 通常早期前列腺癌可以 治愈， 晚期则以保守治疗为主。 但是， 传统的治疗手段却都存在一定的局限性， 例如， 手术治 疗适应证范围小， 仅对于局部前列腺癌疗效明显； 内分泌治疗在治疗2 ‑3年后均容易进展成 去势抵抗前列腺癌； 而放疗容易造成周围组织损伤等并发症； 化疗药物则缺乏肿瘤特异 性， 容易杀伤正常细胞造成损伤等。 [0004]因此， 目前急需寻找新的用于前列腺癌治疗的药物， 并且结合纳米材料技术和前 列腺癌具有酸性环境以及异常血管较多的特性， 提高该药物的疗效和前列腺癌的靶向性， 以提高前列腺癌的有效治疗效率。 发明内容 [0005]本发明所要解决的第一个技术问题在于提供一种靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳 米粒子， 通过寻找新的前列腺癌治疗 靶点， 有效解决抗癌药物靶向性差的缺 点； [0006]本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述靶向前列腺癌的Rac1抑制剂纳 米粒子的制备 方法及应用。 [0007]为了解决上述技术问题， 本 发明所述一种靶向前列腺癌的Rac 1抑制剂纳 米粒子的 制备方法， 包括如下步骤： [0008](1)二羧酸二对硝基苯基酯的合成 [0009]在有机溶剂体系中， 加入对硝基苯酚和葵二酰氯， 在催化剂存在下进行反应， 收集 反应生成的葵二 酸对硝基苯酯沉淀， 经洗涤、 干燥、 重结晶， 得到针 状无色晶体， 备用； [0010](2)双(苯)烷基二酯的 甲苯‑4‑磺酸盐的合成 [0011]取L‑苯丙氨酸和1,6 ‑己二醇混合， 随后加入有机溶剂和对甲苯磺酸一水合物， 进 行保温反应， 收集反应物进行 纯化、 干燥， 得到白色粉末， 备用； [0012](3)苯丙氨酸 ‑苯基乙胺复合物的合成 [0013]在有机溶剂体系中， 加入所述二羧酸二对硝基苯基酯和双(苯)烷基二酯的甲苯 ‑ 4‑磺酸盐混匀， 在催化剂存在下进 行反应， 收集反应产 物进行纯化、 干燥， 即得苯丙氨 酸‑苯 基乙胺复合物， 所述复合物记 为x‑Phe‑y‑R， 其中， x代表所述二羧酸二对硝基苯基酯中二酸说　明　书 1/4 页 3 CN 114272212 A 3