(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111467646.7 (22)申请日 2021.12.0 3 (71)申请人 华南理工大 学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 易聪华　徐青荷　杨东杰　王淼　 周明松　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 代理人 殷妹 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 47/30(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C08H 7/00(2012.01) (54)发明名称 一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药 粒子及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种pH响应乙酰化组氨酸改 性木质素载药粒子及其制备方法。 本发明通过曼 尼希反应一步合成组氨酸改性木质素， 再通过乙 酰化反应降低木质素的电负性， 最后通过真空旋 蒸法高效制备乙酰化组氨酸改性木质素纳米粒 子， 由于纳米粒子的整体电负性减小， 在微酸性 条件下， 组氨 酸咪唑基的质子化作用可以抵消更 多的负电荷直至达到正电， 因此该纳米粒子具有 在微酸性条件 下电荷反转的功能， 负载抗癌药物 后的纳米载药粒子呈现出显著的pH响应性能， 在 药物控释领域有良好的应用前 景。 权利要求书2页 说明书9页 附图3页 CN 114177138 A 2022.03.15 CN 114177138 A 1.一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： (1)将一定量木质素和组氨酸分散溶解在碱性溶液中， 在60～90℃下加入一定量甲醛 并反应1～4h， 结束反应， 纯化， 得到组氨酸改性木质素； (2)将一定量组氨酸改性木质素溶于冰醋酸中， 加入乙酰化试剂， 在45～65℃下反应1 ～3h， 结束反应， 纯化， 得到乙酰 化组氨酸改性木质素； (3)将一定量乙酰化组氨酸改性木质素和抗癌药物溶解于丙酮水溶液中， 混合均匀后， 经旋蒸去除丙酮， 在溶剂蒸发的过程中木质素自组装形成胶束， 抗癌药物被原位包封于胶 束内部， 得到乙酰 化组氨酸改性载 药纳米粒子 。 2.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)所述木质素、 组氨酸和甲醛的质量比为1： (1～1.8)： (1～3)； 步骤(2)所述组氨酸改性木质素和乙酰 化试剂的质量体积比为0.1～0.3g： 3mL； 步骤(3)所述乙酰 化组氨酸改性木质素和抗癌药物的质量比为1： (0.1～0.3)； 步骤(3)所述的抗癌药物为 姜黄素、 阿霉素、 多西紫杉醇和羟基喜树碱中的至少一种。 3.根据权利要求2所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)所述木质素、 组氨酸和甲醛的质量比为1： (1.1～1.5)： (1.5～ 2)； 步骤(2)所述组氨酸改性木质素和乙酰 化试剂的质量体积比为0.2g： 3mL。 4.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(3)所述乙酰 化组氨酸改性木质素在丙酮水 溶液中的浓度为0.5～ 2mg/mL； 步骤(3)所述丙酮水 溶液中， 丙酮的体积含量 为70～90％。 5.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)所述木质素为硫酸盐法制浆黑液中的硫酸盐木质素、 碱法制浆黑液中的 碱木质素和生物 精炼乙醇残渣中酶解木质素的至少一种； 步骤(2)所述乙酰 化试剂为乙酰溴和乙酰氯 中的至少一种。 6.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)所述木质素加入碱性溶液中配置成浓度为5～20mg/ mL的木质素溶液， 所 述组氨酸加入碱性溶液中配置成浓度为5～36 mg/mL的组氨 酸溶液， 将 木质素溶液和组氨 酸 溶液混合得到混合溶 液； 步骤(1)所述甲醛以甲醛溶液的形式滴加到木质素和组氨酸混合溶液中， 滴加时间为 20～40mi n， 滴加完后继续保温1.5～3.5小时； 所述甲醛 溶液的浓度为3 0～40％； 步骤(2)所述氨酸改性木质素与冰醋酸的质量体积比为0.1～0.3g： 57mL。 7.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)所述反应的温度为6 5～85℃， 时间为2 ～4h； 步骤(2)所述反应的温度为5 5℃， 时间为2h 。 8.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(3)所述旋蒸的条件为： 真空度不超过0.098Mpa， 水浴温度25～35℃； 冷凝温 度‑15～‑5℃； 转速10～80rpm。 9.根据权利要求1所述一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒子的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)所述碱性溶液为10～30wt％的氢氧化钠溶液、 碳酸钠溶液、 碳酸钾溶液权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114177138 A 2和氢氧化钾溶 液中的至少一种。 10.权利要求1～9任一项所述方法制得的一种pH响应乙酰化组氨酸改性木质素载药粒 子。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114177138 A 3