(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111149867.X (22)申请日 2021.09.2 9 (71)申请人 西南医科 大学 地址 646699 四川省 泸州市龙马 潭区香林 路1段1号 (72)发明人 王荣浩　代荣阳　程波　 (74)专利代理 机构 重庆为信知识产权代理事务 所(普通合伙) 50216 代理人 严仕力 (51)Int.Cl. C12N 15/12(2006.01) C12Q 1/6886(2018.01) C07K 14/72(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/577(2006.01)G01N 33/68(2006.01) C12N 15/113(2010.01) A61K 31/7088(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 雄激素受体突变体ARv33及其在前列腺癌药 物开发中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种雄激素受体突变基因 ARv33及其用途， 与野生型雄激素受体(AR)基因 相比， 所述雄激素受体突变基因ARv33具有一个 连续重复的第3号外显子； 所述雄激素受体突变 基因ARv33在(1)或(2)的应用： (1)作为靶 点在制 备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的 应用， 所述用药敏感性为与雄激素受体相关的药 物的敏感性； (2)作为靶点在筛选 药物中的应用， 所述药物为抑制雄激素受体的抗 雄药物。 权利要求书1页 说明书11页 序列表10页 附图13页 CN 113943738 A 2022.01.18 CN 113943738 A 1.一种雄激素受体突变基因ARv33， 其特征在于： 与野生型雄激素受体(AR)基因相比， 所述雄激素受体突变 基因ARv3 3具有一个连续重复的第3号外 显子。 2.根据权利要求1所述的雄激素受体突变基因ARv33， 其特征在于该ARv33基因的编码 序列如SEQ  ID NO:1所示。 3.如权利要求1或2所述的雄激素受体突变基因ARv33在(1)或(2)的应用： (1)作为检测 靶点在制备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用， 所述用药敏感性为与雄激素 受体相关的药物的敏感性； (2)作为靶点在筛选药物中的应用， 所述药物为抑制雄激素 受体 的抗雄药物。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于： 所述(1)的应用中， 所述用药敏感性指受试 者对恩杂鲁胺(enzalutamide)的敏感性； 所述(2)的应用中， 所述药物为治疗去势抵抗 性前列腺癌的药物。 5.如权利要求1或2所述的雄激素受体突变 基因ARv3 3编码的突变型雄激素受体。 6.根据权利要求5所述的突变型雄激素受体， 其特征在于该突变型雄激素受体的氨基 酸序列如SEQ  ID NO:2所示。 7.如权利 要求6所述的突变型雄激素受体在(3)或(4)的应用： (3)作 为检测靶点在制备 用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用， 所述用药敏感性为与雄激素 受体相关的 药物的敏感性； (4)作为靶点在筛选药物中的应用， 所述药物为抑制雄激素受体的抗雄药 物。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述(3)的应用中， 所述用药敏感性指受试 者对恩杂鲁胺(enzalutamide)的敏感性； 所述(4)的应用中， 所述药物为治疗去势抵抗 性前列腺癌的药物。 9.一种特异性靶向雄激素受体突变基因ARv33的mRNA的短发夹RNA(shRNA)或小干扰 RNA(siRNA)， 所述shRNA的靶向序列为以下任意一种： SEQ  ID NO:21， SEQ  ID NO:22， 或SEQ   ID NO:23； 所述siRNA的核苷酸序列为如SEQ  ID NO:24所示。 10.特异性降低雄激素受体突变基因ARv33表达的短发夹RNA(shRNA)或小干扰RNA (siRNA)在制备治疗恩杂鲁胺耐药 型去势抵抗 性前列腺癌的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113943738 A 2雄激素受体 突变体ARv3 3及其在前列腺癌药物开发中的应用 技术领域 [0001]本发明属于动物细胞基因领域， 涉及人体变异基因， 具体涉及雄激素受体突变基 因ARv33及其在前列腺癌药物开发中的应用。 背景技术 [0002]前列腺癌是一种常见的男性肿瘤。 研究发现雄激素受体(androgen  receptor， AR) 在原发性和转移性前列腺癌的发展过程中发挥关键作用。 雄激素剥夺疗法(ADT)通过减少 雄激素生成达到抑制AR信号通路的目的， 是 临床上治疗前列腺癌的标准疗法。 但是， 多 数患 者最终将发展到去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段。 近年来， 业界新开发治疗CRPC的抗雄激 素受体药物恩杂鲁胺(enzalutamide， Enz)能够更好的阻断雄激素与AR的结合， 提高晚期患 者生存期。 然而， 经过一段时间治疗后， 患者不可避免会出现Enz耐药， 导致治疗失败。 研究 者提出了几种解释这一现象 的机制。 但目前仅有AR的一种剪接突变(ARv 7)得到确切的临床 证据支持。 临床研究发现， 接受Enz治疗的CRPC患者具有更高的ARv7表达水平， ARv7变异体 因为缺少配体结合域导致Enz耐药。 但这一理论不足以解释所有CRPC患者Enz耐药现象， 因 为仅有30％的Enz耐药患者体内出现了ARv7变异， 甚至部分ARv7阴性患者也出现了Enz耐 药。 有一些研究者认为其他类型的AR突变体如AR ‑F876、 ARv9也与Enz耐药的发生有关。 不过 Enz耐药的完整发生机制还不清楚。 [0003]本申请的发明人偶然发现了一种AR的新型突变体， 这种突变体的编码基因多出了 一个重复的外 显子3， 故将其命名为ARv3 3突变体。 研究发现其与Enz耐药的发生有关。 发明内容 [0004]有鉴于此， 本 发明的目的之一在于提供雄激素受体突变基因ARv33。 其技术方案如 下： [0005]一种雄激素受体突变基因ARv33， 其关键在于， 与野生型雄激素受体(AR)基因相 比， 所述雄激素受体突变 基因ARv3 3具有一个连续重复的第3号外 显子。 [0006]上述ARv3 3基因的编码序列如SEQ  ID NO:1所示。 [0007]本发明的目的之二在于提供雄激素受体突变基因ARv33在与前列腺癌相关药物检 测中的应用。 其 技术方案如下： [0008]如上所述的雄激素受体突变基因ARv33在(1)或(2)的应用： (1)作为检测靶点在制 备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用， 所述用药敏感性为与雄激素 受体相关 的药物的敏感性； (2)作为靶点在筛选药物中的应用， 所述药物 为抑制雄激素 受体的抗雄药 物。 [0009]所述(1)的应用中， 所述用药敏感性指受试者对恩杂鲁胺(enzalutamide)的敏感 性； 所述(2)的应用中， 所述药物为治疗去势抵抗 性前列腺癌的药物。 [0010]本发明的目的之三在于提供一种突变型雄激素受体。 其 技术方案如下： [0011]一种突变型雄激素受体， 由如上 所述的雄激素受体突变 基因ARv3 3编码。说　明　书 1/11 页 3 CN 113943738 A 3