(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111132119.0 (22)申请日 2021.09.27 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113952361 A (43)申请公布日 2022.01.21 (73)专利权人 浙江大学 地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘 路866号 (72)发明人 王本　张凯鑫　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 专利代理师 郑海峰 (51)Int.Cl. A61K 33/40(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 47/69(2017.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) C01B 15/043(2006.01) C01C 3/12(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (56)对比文件 CN 103406097 A,2013.1 1.27 JP 2017-16 6849 A,2017.09.21 US 2020/0016086 A1,2020.01.16 康宝江.基 于普鲁士蓝多功能纳米粒子的制 备及其应用研究. 《中国优秀博硕士学位 论文全 文数据库(硕士)工程科技 Ⅰ辑》 .2020,(第1期), 第B020-731页. 审查员 康鹏程 (54)发明名称 一种普鲁 士蓝/过氧化钙纳米复合材料及其 制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种普鲁 士蓝/过氧化钙纳米 复合材料及其制备方法和应用； 本发 明制备的普 鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料可以介导肿瘤细 胞发生铁矿化； 具体的， 可以采用通过口服、 静脉 给药、 瘤内介入给药、 淋巴结介入给药等方式介 导肿瘤细胞 发生铁矿化， 抑制肿瘤细胞的生长及 扩散。 进一步的， 还可以通过肿瘤细胞发生铁矿 化， 增强肿瘤组织在超声、 CT以及磁共振医学成 像上的灵敏度， 提高肿瘤诊断准确度。 本发明能 通过介导铁矿化的纳米药物， 实现对肿瘤细胞的 铁矿化， 从而构建肿瘤的诊 疗一体化体系。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 113952361 B 2022.06.24 CN 113952361 B 1.一种普鲁士蓝 /过氧化钙纳米复合材 料的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 1)以亚铁氰化钾为原料， 在酸性环境中， 以聚维酮为分散剂， 控制亚铁氰化钾、 聚维酮 的质量比为1:1～1:3 0， 水浴加热合成得到实心普鲁士蓝纳米颗粒； 2)以所述实心普鲁士蓝纳米颗粒为原料， 在酸性条件下经自我刻蚀， 得到空心普鲁士 蓝纳米颗粒； 3)以空心纳米普鲁士蓝为模板， 在乙醇溶液中加入氯化钙， 控制空心普鲁士蓝与氯化 钙的质量比为1:1～1:20， 然后加入氨水溶液调节pH为7 ‑11， 之后加入 过氧化氢溶液进 行反 应， 控制氯化钙与过氧化氢的摩尔比为1:2.5～1:10， 反应完成后， 分离得到普鲁士蓝/过氧 化钙纳米复合材 料。 2.根据权利要求1所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料的制备方法， 其特征在于， 步骤1)所述 酸性环境的pH为2 ‑6， 水浴温度为3 0–90℃， 聚维酮的分子量 为1000‑100000KDa。 3.根据权利要求1所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料的制备方法， 其特征在于， 步骤2)所述自我刻蚀的环境为0.1～10M 盐酸溶液， 刻蚀温度为10 ‑1000℃， 刻蚀反应的时间 为1‑10h。 4.一种权利要求1 ‑3任一项所述方法制备 得到的普鲁士蓝 /过氧化钙纳米复合材 料。 5.权利要求4所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料在制备治疗肿瘤的药物中的应 用。 6.权利要求5所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料在制备抑制肿瘤转移或生长的 药物中的应用。 7.权利要求5所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料在制备肿瘤化疗或放疗药物或 制剂中的应用。 8.权利要求 4所述的普鲁士蓝 /过氧化钙纳米复合材 料在制备肿瘤诊断试剂中的应用。 9.权利要求8所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料在制备肿瘤医学成像试剂中的 应用。 10.权利要求4所述的普鲁士蓝/过氧化钙纳米复合材料在制备肿瘤诊断治疗一体化药 物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113952361 B 2一种普鲁士 蓝/过氧化钙纳米复合材料及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤诊疗技术领域， 尤其涉及一种普鲁士蓝/过氧化钙纳米材料及其 制备方法和应用， 普鲁 士蓝/过氧化钙纳米可介导肿瘤 矿化， 在肿瘤诊疗一体化中具有应用 前景。 背景技术 [0002]生物矿化是以无机离子在有机基质上的富集形成硬 组织材料为特征， 在生物体内 硬组织的形成中起着重要作用， 如生理条件下人体中骨骼和牙齿形成。 近期的临床研究发 现， 在肿瘤进行放疗和化疗的过程中常常伴 随着一定程度的肿瘤矿化。 也有报告显示肿瘤 发生矿化是潜在的预后良好标志物， 与肿瘤治疗的效果成正相关。 这些观察结果表明肿瘤 的矿化可能对抑制肿瘤细胞增殖具有积极作用， 从而进一步增强对肿瘤的治疗效果。 然而， 目前针对通过肿瘤 矿化来实现对肿瘤治疗的研究有限， 且目前仅有的几种矿化方法主要集 中在对肿瘤的钙化研究。 初步研究表明肿瘤钙化可以有效地抑制肿瘤的生长和转移， 但在 促进提高肿瘤医学诊断成像方面的灵敏度有限， 这主要是由于其与生理性骨骼和牙齿钙化 相比， 肿瘤钙化的程度相对较弱， 并且钙化的速度较慢。 因此， 仍然迫切需要开发更强的矿 化策略以实现肿瘤的精确诊断和有效治疗。 [0003]在自然界中， 某些细菌可以通过改变其周围或内部的局部pH值和氧化还原条件， 通过富集铁离子并将这些离子通过氢氧化铁((Fe(OH)3)的形式形成微生物沉淀来有效地 介导铁矿化。 受这一现象启发， 我们产生了通过沉淀Fe(OH)3的策略来促进肿瘤铁矿化的想 法。 和肿瘤的钙化相比， 肿瘤铁矿化是一种有前景 的可将肿瘤诊断和治疗有效结合的替代 策略， 这主要是 由于铁矿化比钙化有更强的造影剂作用， 因此有助于进一步提高目前常规 肿瘤诊断影像学诊断技术诸如超声、 计算机断层扫描(CT)或磁共振(MR)成像的分辨率和灵 敏度。 另外， 肿瘤组织的铁矿化可以使肿瘤组织能够持续保持在铁离子浓度相对较高的微 环境中， 这会触发肿瘤微环境中的芬顿或类芬顿反应产生过量的活性氧(ROS)， 激活肿瘤细 胞的铁死 亡等通路， 从而 进一步破坏肿瘤 细胞的功能， 对肿瘤起到治疗的作用。 [0004]普鲁士蓝(PB)化学式为Fe4[Fe(CN)6]3， 是在肿瘤治疗中有希望的潜在外源铁池， 由于其良好的生物安全性， 其在2003年已被美国食品和药物管 理局批准为重金属铊中毒的 安全解毒剂。 一方面PB周围不断升高 的氢氧根离子(OH‑)可以触发PB中铁离子的释放； 而另 一方面， CaO2的降解伴随着水溶液中氢离子(H+)的消耗， 可以提高OH‑的浓度。 因此， 通过将 纳米PB与CaO2进行复合， 可能是促进肿瘤铁矿化 的一种有效策略。 另外中空具有介孔结构 的PB具有高表面积和铁离子活性位点以及高的药物装载效率， 这为中空介孔PB(HPB)与纳 米CaO2的结合提 供了基础。 而纳米颗粒具有在肿瘤部位增强富集的特性， 这为HPB ‑CaO2(HC) 纳米复合材料递送到肿瘤部位提供了理论依据。 这些在有限空间积累的HC可通过CaO2降解 而触发OH‑浓度的快速升高， 从而介导肿瘤细胞的铁矿化， 而对于血液中循环的HC纳米颗 粒， CaO2降解产生的OH‑可以被有效地通过血液中的电解质中和， 从而使HPB留在血液中， 进 一步通过正常的代谢途径将其 排出体外 。说　明　书 1/5 页 3 CN 113952361 B 3