(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111131059.0 (22)申请日 2021.09.26 (71)申请人 上海贵之 言医药科技有限公司 地址 201210 上海市浦东 新区环科路515号 1号楼1201室 (72)发明人 郭晔堃　黄杜坚　胡翔　史命锋　 (74)专利代理 机构 上海华工专利事务所(普通 合伙) 31104 专利代理师 缪利明 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种吡唑并嘧啶酯类化 合物 (57)摘要 本发明提供了一种吡唑并嘧啶酯类化合物， 其结构如以下通式所示： 本发明 还提供了所述吡唑并嘧啶酯类化合物的制备方 法及其用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病 等血液疾病的药物的应用。 本发 明的吡唑并嘧啶 酯类化合物的首过效应较小， 口服吸收后迅速进 入血浆并发挥药效， 血药浓度峰值小且AUC大， 可 提供高的生物利用度、 平稳的血药浓度和持久的 作用时长， 较现有的BTK抑制剂更适 合临床需求。 权利要求书1页 说明书9页 附图3页 CN 114940678 A 2022.08.26 CN 114940678 A 1.一种吡唑并嘧啶酯类化 合物， 其特 征在于， 所述 化合物的结构通式如下： 其中， R选自 ‑C2H5，‑CH(CH3)2，‑(CH2)2CH3，‑(CH2)3CH3，‑CH2CH(CH3)2，‑(CH2)5CH3，‑Bn，‑ (CH2)10CH3，‑(CH2)13CH3，‑CH(C2H5)2，‑CH(CH(CH3)2)2，‑(CH2)7CH3以及‑CH2CH(C2H5)2。 2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物， 其特征在 于， 所述R选自： ‑CH(CH3)2，‑ (CH2)2CH3，‑(CH2)3CH3，‑CH2CH(CH3)2以及‑(CH2)5CH3。 3.根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酯类化 合物， 其特 征在于， 所述R选自： ‑(CH2)2CH3。 4.根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酯类化合物， 其特征在 于， 所述R选自： ‑CH(CH3)2，‑ (CH2)3CH3以及‑CH2CH(CH3)2。 5.权利要求1 ‑4中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述 方法以1‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基) ‑1H‑吡唑并[3,4 ‑D]嘧啶‑1‑基]‑1‑哌啶 基]‑2‑丙烯‑1‑酮为原料， 与相应的氯甲酸酯反应得到目标化 合物， 反应式如下： 其中， R选自 ‑C2H5，‑CH(CH3)2，‑(CH2)2CH3，‑(CH2)3CH3，‑CH2CH(CH3)2，‑(CH2)5CH3，‑Bn，‑ (CH2)10CH3，‑(CH2)13CH3，‑CH(C2H5)2，‑CH(CH(CH3)2)2，‑(CH2)7CH3以及‑CH2CH(C2H5)2。 6.权利要求1 ‑4中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的应用， 其特征在于， 用于制备 治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114940678 A 2一种吡唑并嘧啶酯类化合物 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 具体地说， 是关于一种吡唑并嘧啶酯类化 合物。 背景技术 [0002]淋巴瘤是从淋巴细胞发展而来的血液癌症， 淋巴细胞是在骨髓中产生并在血液及 淋巴组织中发现的一种亚型血液细胞。 淋巴瘤的两种主要类型是霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍 奇金淋巴瘤(NHL)， 其中后者占80％～90％。 NHL包括由淋巴组织引起的一组异质性恶性肿 瘤， 在中国最常见的亚型为DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)、 CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病/ 小淋巴细胞性淋巴瘤)、 FL(滤泡性淋巴瘤)、 MZL(淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤)及MCL(套细胞 淋巴瘤)， 其中根据不同的淋巴细胞起源， 约85％为B 细胞淋巴瘤。 [0003]BTK(布鲁顿酪氨酸激酶， Bruton's  tyrosine  kinase)是Tec家族中一种非受体 类、 细胞质中的酪氨酸蛋白激酶， 参与TLR、 BAFF ‑R、 BCR以及CXCR4/5信号的转导， 参与调控B 细胞的增殖、 分化、 凋亡及迁移。 BT K在恶性B细胞淋巴瘤的发病过程中具有重要作用， B TK抑 制剂是B细胞淋巴瘤治疗的重要药物。 [0004]目前多种BTK抑制剂在临床试验中明确证实了其对于发病率最高的淋巴瘤——恶 性B细胞淋巴瘤具有超越传统化疗的疗效。 目前已上市的BTK抑制剂包括伊布替尼 (Ibrutinib)、 阿卡替尼(Acalabrutinib)、 泽布替尼(Zanubrutinib)、 替拉鲁替尼 (Tirabruti nib)和奥布替尼(Orelabruti nib)等， 其结构式分别如下 所示： [0005] [0006] [0007]其中伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂， 它改变了CLL和MCL的治疗模式， 可 以口服进行治疗， 并获得相对持久的缓解。 [0008]BTK抑制剂的长期疗效已得到证实， 但仍存在一些不足。 如口服吸收后首过 效应明 显， 导致绝对生物利用度低； 体内血药达峰时间和消除半衰期均较短， 导致血药浓度波动 大。 [0009]使用BTK抑制剂一旦出现出血、 骨髓抑制等不良反应， 必须调整剂量甚至终止治 疗。 由于其吸收、 消除速度快， 血药浓度波动大， 其较高的血药浓度峰值成为使用剂量的限说　明　书 1/9 页 3 CN 114940678 A 3