(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111604730.9 (22)申请日 2021.12.24 (71)申请人 南开大学 地址 300071 天津市南 开区卫津路94 号 (72)发明人 高洁　张颖　 (74)专利代理 机构 天津企兴智财知识产权代理 有限公司 12 226 代理人 薛萌萌 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 31/655(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 33/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 促进肿瘤血管正常化和放疗增敏的一氧化 氮水凝胶 及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种促进肿瘤血管正常化和 放疗增敏的一氧化氮水凝胶及其制备方法， 所述 的水凝胶包括一段能形成水凝胶的多肽、 β ‑半 乳糖保护的NO供体分子， 所述的成胶多肽和β ‑ 半乳糖保护的NO供体分子共价连接而成。 首先， 本发明合 成成本低， 所用到的原料为人体每天所 必需的氨基酸， 生物相容性好； 其次， 该水凝胶作 为NO储存库， 用于按需连续输送NO， 显著解决了 NO分子半衰期短的问题； 最重要的是， 该水凝胶 仅在β‑半乳糖苷酶(β ‑Gal)催化下释放NO， 释 放量可通过酶浓度精确控制。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 114376965 A 2022.04.22 CN 114376965 A 1.促进肿瘤血管正常化和放疗增敏的一氧化氮水凝胶， 其特征在于： 所述的水凝胶包 括一段能形成水凝胶的成胶多肽、 β ‑半乳糖保护的NO供体分子， 所述的成胶多肽和β ‑半乳 糖保护的NO供体分子共价连接而成。 2.根据权利要求1所述的水凝胶， 其特征在于： 所述的成胶多肽为包括氨基酸序列 GFFY、 FFG的多肽、 或其多肽的活性片段、 类似物或衍 生物； 优选地， 所述的成胶多肽通式为R ‑GFFY、 R‑GFFYG、 R‑GFFYGG、 R ‑GFFYGGG、 R ‑FF、 R‑FFG、 R‑FFGG、 R‑FFGGG中的一种， 其中， R代表H、 乙酸(Ac ‑)、 萘乙酸(Nap ‑)或9‑芴甲氧羰基 (Fmoc‑)； 更优选地， 所述的成胶多肽还包括炔基， 所述炔基位于多肽的C端或其中一个氨基酸侧 链上。 3.根据权利 要求2所述的水凝胶， 其特征在于： 所述的GFFY中的FFY全部为L构型或全部 为D构型， FFG中的FF全部为L构型或全部为D 构型。 4.根据权利要求1所述的水凝胶， 其特征在于： 所述的β ‑半乳糖保护的NO供体分子的结 构式为： 5.根据权利要求1所述的水凝胶， 其特征在于： 所述的水凝胶在β ‑半乳糖苷酶(β ‑Gal) 的催化下释放 NO。 6.根据权利要求5所述的水凝胶， 其特征在于： 在肿瘤内注射该水凝胶后， 肿瘤环境中 的β‑半乳糖苷酶( β ‑Gal)会持续触发NO释放， 提供局部低剂量的持续 NO释放； 放疗后立即静脉注射β ‑半乳糖苷酶( β ‑Gal)可释放大量 NO。 7.权利要求1所述的水凝胶的制备 方法， 其特 征在于： 包括如下步骤： S1： 多肽固相合成方法合成 成胶多肽； S2： 使用Cl ick chemistry方法将β ‑半乳糖保护的NO供体分子连接 到成胶多肽上。 8.权利要求1 ‑7任意一项所述的水凝胶 在制备癌症放 射治疗药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114376965 A 2促进肿瘤血 管正常化和放疗增敏的一氧化氮水凝胶及其制备 方法 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤领域， 尤其是涉及一种促进肿瘤血管正常化和放疗增敏的一氧化 氮水凝胶 及其制备 方法。 背景技术 [0002]在癌症放射治疗中， 肿瘤部位低氧环境常导致实体肿瘤产生辐射耐药。 一氧化氮 (NO)是一种与血管相关的具有多种生物学功能的重要气体分子， 对缺氧肿瘤有多种作用。 首先， NO是一种强效的低氧细胞辐射增敏剂， 因为它与氧具有类似的电子亲和能力， 可与损 伤DNA自由基结合固定损伤。 除这一直接作用外， NO还可以通过一种间接的方式降低肿瘤缺 氧， 也就是使肿瘤微环境中的血管系统正常化。 肿瘤血管系统的正常化可以增强肿瘤的血 液灌注， 最终增加肿瘤细胞的供氧量， 使肿瘤对放疗敏感， 因此， 向肿瘤传递NO成为逆转肿 瘤对放疗抗 性的一种很有希望的方法。 [0003]由于直接使用NO气体在 体内存在问题， 学术界开发了一些外源性NO供体材料作为 放疗增敏剂， 有直接在溶液中自发释放NO分子的材料， 也有一些在pH、 温度、 光照等刺激下 释放NO的材料。 尽管在NO递送上取得了这些成功， 但 这些研究均没有实现临床 应用， NO复杂 的功能和机理仍然需要更精确的递送材料设计。 研究证明， 不同的NO用量会导致完全不同 甚至相反 的生物学功能。 除此之外， NO释放治疗的时间也很重要。 在放射致敏的情况下， 使 肿瘤血管恢复正常减少缺氧， 需要浓度NO持续刺激。 然而， 在放射性照射后需要大量的NO， 才能对癌细胞产生最大的DNA损伤和细胞毒性， 同时如此大的剂量也可能对正常细胞造成 损伤。 目前研发的NO释放材料能够集中在较短的时间内大量释放NO， 但不能持续低剂量释 放NO。 目前还缺乏一种能够在数量和持续时间上精确控制并持续释放NO的递送材料用于放 疗增敏。 发明内容 [0004]有鉴于此， 本发明旨在提出一种促进肿瘤血管正常化和放疗增敏的一氧化氮水凝 胶及其制备方法， 一方面解决自发释放NO的NO供体的治疗效果受到NO极短半衰期的限制， 另一方面 解决目前NO供体在数量和时间上都缺乏持续的控释的问题。 [0005]为达到上述目的， 本发明的技 术方案是这样实现的： [0006]促进肿瘤血管正常化和放疗增敏的一氧化氮水凝胶， 所述的水凝胶包括一段能形 成水凝胶的成胶多肽、 β ‑半乳糖保护的NO供体分子， 所述的成胶多肽和β ‑半乳糖保护的NO 供体分子共价连接而成。 [0007]本发明设计了一种超分子水凝胶作为NO储存库， 用于按需连续输送NO。 超分子水 凝胶由半乳糖保护的NO供体自组装而成， 仅在β ‑半乳糖苷酶( β ‑Gal)催化下释放NO， 其机理 为： β‑Gal去除SupraNO的半乳糖基团， 解放NO供体， 随后释放两分子NO。 释放量可通过酶浓 度精确控制。说　明　书 1/5 页 3 CN 114376965 A 3