(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111587472.8 (22)申请日 2021.12.24 (66)本国优先权数据 202011624315.5 2020.12.31 CN (71)申请人 杭州领业医药 科技有限公司 地址 310018 浙江省杭州市钱塘新区6号大 街260号1幢1层 (72)发明人 盛晓红　盛晓霞　彭晨玥　吕康乐　 胡晨阳　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C07C 309/30(2006.01) C07C 303/32(2006.01) C07C 303/44(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 Umbralisib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方 法和用途 (57)摘要 本发明涉及umbralisib甲苯磺酸盐的晶型 的技术领域， 具体的更涉及一种umbrali sib甲苯 磺酸盐的晶型IV、 晶型II和晶型I， 及其制备方法 和用途。 本发明还涉及umbrali sib甲苯磺酸 盐的 晶型IV、 晶型II和晶型I的制备方法及其在用于 制备治疗癌症的药物中的用途。 本发 明中涉及的 umbralisib甲苯磺酸 盐的晶型IV、 晶型II和晶型 I， 具有更高的结晶度、 更好的溶出速度和更低的 引湿性等物理化学 特性。 权利要求书2页 说明书7页 附图3页 CN 114292271 A 2022.04.08 CN 114292271 A 1.如式(I)所示的umbralisib甲苯磺酸盐的晶型IV， 其特征在于， 所述晶型IV以2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰： 4.2 6° ±0.2°、 7.18° ±0.2°、 14.54° ±0.2° 和15.56° ±0.2° 优选地， 所述晶型IV以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射图还具有以下特征衍射峰： 4.26 ° ±0.2°、 5.12° ±0.2°、 7.18° ±0.2°、 14.54° ±0.2°、 15.56° ±0.2°、 18.62° ±0.2°、 22.37° ±0.2°和25.95° ±0.2°； 优选地， 所述晶型IV以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射 图还具有以下至少5个特征衍射 峰： 7.83 ° ±0.2°、 9.94° ±0.2°、 12.57° ±0.2°、 13.46° ±0.2°、 21.41° ±0.2°、 22.37° ± 0.2°、 23.97° ±0.2°、 24.37° ±0.2°、 24.81° ±0.2°和25.95° ±0.2°。 2.如式(I)所示的umbralisib甲苯磺酸盐的晶型II， 其特征在于， 所述晶型II以2θ角度 表示的X‑射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰： 4.88 ° ±0.2°、 7.64° ±0.2°、 10.18° ±0.2° 和11.56° ±0.2°； 优选地， 所述晶型II以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射图还具有以下特征衍射峰： 4.88 ° ±0.2°、 6.26° ±0.2°、 7.64° ±0.2°、 10.18° ±0.2°、 11.56° ±0.2°、 13.12° ±0.2°、 16.05± 0.2°和19.55° ±0.2°； 优选地， 所述晶型II以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射图还具有以下特征衍射峰： 4.88 ° ±0.2°、 6.26° ±0.2°、 7.64° ±0.2°、 10.18° ±0.2°、 11.56° ±0.2°、 12.52° ±0.2°、 13.12° ±0.2°、 16.05±0.2°、 19.55° ±0.2°、 22.33° ±0.2°、 22.99° ±0.2°和24.71° ±0.2°。 3.如式(I)所示的umbralisib甲苯磺酸盐的晶型I， 其特征在于， 所述晶型I以2θ角度表 示的X‑射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰： 4.18 ° ±0.2°、 7.12° ±0.2°、 9.88° ±0.2°和 10.18° ±0.2°； 优选地， 所述晶型I以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰： 4.18 ° ± 0.2°、 5.08° ±0.2°、 6.20° ±0.2°、 7.12° ±0.2°、 9.88° ±0.2°、 10.18° ±0.2°、 14.47° ± 0.2°和15.53° ±0.2°； 优选地， 所述晶型I以2θ角度表示的X ‑射线粉末衍射图除上述衍射峰外具有以下至少4 个特征衍射峰： 7.42 ° ±0.2°、 7.79° ±0.2°、 12.33° ±0.2°、 12.49° ±0.2°、 13.12° ±0.2°、 13.40° ±0.2°、 22.21° ±0.2°、 23.89° ±0.2°、 24.51° ±0.2°和25.95° ±0.2°。 4.如权利要求1所述的晶型IV的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法包括以下方法：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114292271 A 2将umbralisib甲苯磺酸盐晶型I加热至100℃～160℃后保持3分钟～10分钟， 降至室温， 得 到所述晶型IV； 优选地， 所述加热温度为140℃～16 0℃； 优选地， 所述的保持的时间为5分钟。 5.如权利要求2所述的 晶型I， 其制备 方法， 包括以下 方法： 将umbralisib在溶剂4 中形成溶液4， 加入甲苯磺酸， 搅拌， 分离固体、 干燥， 得到所述晶 型I； 优选地， 所述溶剂4选自酮类、 醇类、 酯类、 卤代烷烃类、 呋喃类、 腈类或其混合溶剂； 更 优选为丙酮、 异丙醇或其混合溶剂； 优选地， 所述umbral isib与甲苯磺酸摩尔比为1:1～1:3； 优选地， 所述溶 液4中umbral isib固体与溶剂的质量体积比为10 0～200： 1(mg:mL)； 优选地， 所述搅拌时间为2小时～72小时； 优选地， 所述搅拌在室温进行。 6.如权利要求3所述的 晶型II， 其制备 方法， 包括以下 方法： 将umbralisib甲苯磺酸盐固体在良溶剂中形成溶液7， 滴加抗溶剂， 搅拌， 进而分离固 体， 干燥， 得到所述晶型I I； 优选地， 所述umbral isib甲苯磺酸盐固体为umbral isib甲苯磺酸盐晶型I； 优选地， 所述良溶剂选自硝基甲烷； 优选地， 所述 抗溶剂选自醚类、 烷烃类或其混合溶剂； 更优选为异丙醚； 优选地， 所述溶液7中umbralisib甲苯磺酸盐固体与良溶剂的质量体积比为100～200: 1(mg:mL)； 优选地， 所述搅拌时间为2小时～ 24小时； 优选地， 所述搅拌在室温下进行。 7.一种药物组合物， 其包含如权利 要求1所述的umbralisib甲苯磺酸盐晶型IV、 权利要 求2所述的umbralisib甲苯磺酸盐晶型II、 权利要 求3所述的umbrali sib甲苯磺酸盐晶型I， 以及根据权利要求4所述制备方法、 权利要求5所述制备方法和权利要求6所述制备方法获 得的晶型中的任一种或其组合和可 药用的载体。 8.一种如权利要求1所述的umbralisib甲苯磺酸盐晶型IV， 权利要求2所述的 umbralisib甲苯磺酸盐晶型II， 权利要求3所述的umbralisib甲苯磺酸盐晶型I， 以及根据 权利要求4所述制备方法、 权利要求5所述制备方法和权利要求6所述制备方法获得的晶型 中的任一种或其组合在制备用于治疗PI3K相关疾病或病症的药物中的用途。 9.一种治疗PI3K相关疾病的方法， 其特征在于： 其包括向患者施用如权利要求1所述的 umbralisib甲苯磺酸盐晶型IV， 权利要求2所述的umbralisib甲苯磺酸盐晶型II， 权利要 求 3所述的umbralisib甲苯磺酸盐晶型I， 以及根据权利要求4所述制备方法、 权利要求5所述 制备方法和权利要求6所述制备方法获得的晶型中的任一种或其组合， 或如权利要求7所述 的药用组合物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114292271 A 3