(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111352476.8 (22)申请日 2021.11.16 (71)申请人 吉林大学 地址 130012 吉林省长 春市长春高新技术 产业开发区前进大街269 9号 (72)发明人 张皓　刘树威　张梦思　晋皓　 刘轶　 (74)专利代理 机构 长春吉大专利代理有限责任 公司 22201 代理人 刘世纯　王恩远 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 49/14(2006.01)A61K 49/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 15/00(2011.01) B82Y 25/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆 的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法 (57)摘要 一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆 的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法， 属于生物医 用材料技术领域。 其是将水溶性三价铁盐与水溶 性氨基酸在水溶液中反应， 得到水相分散的、 羟 基氧化铁为核、 铁/寡肽复合物为壳的梭形纳米 材料。 该方法使用生物安全的铁盐及氨基酸为原 料， 铁/寡肽复合物壳层厚度可调， 寡肽的类型可 以通过不同种类的氨基酸进行控制， 实验重复性 好， 适合批量生产。 这种表面寡肽修饰的梭形纳 米材料能够被肿瘤细胞选择性摄取， 而正常细胞 的摄取量较少。 该复合纳米梭能够在肿瘤微环境 作用下解体， 释放结构中的大量铁离子， 通过铁 死亡作用机制抑制肿瘤生长。 此外， 该复合纳米 梭可以作为载体进一步负载药物， 可以作为磁共 振成像造影剂。 权利要求书1页 说明书9页 附图15页 CN 114010618 A 2022.02.08 CN 114010618 A 1.一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的方法， 其特征在于： 将水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸混合后溶于水中、 或将水溶性三价铁盐与预制的寡肽混 合后溶于水中得到反应溶液， 然后调节反应溶液至弱酸性， 搅拌反应， 然后离心， 弃上清后 用去离子水洗涤离心产 物， 得到产物浓缩液， 即制备得到铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁 纳米梭。 2.如权利要求1所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特 征在于： 水 溶性三价铁盐是三氯化铁 。 3.如权利要求1所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特征在于： 水溶性氨基酸是精氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 脯氨酸、 苏氨酸、 异亮氨酸、 丙氨酸、 亮氨酸、 缬氨酸、 甘氨酸、 色氨酸、 甲硫氨酸、 丝氨酸、 酪氨酸、 谷氨酰胺、 苯丙氨酸、 天冬酰胺、 半胱氨酸、 谷氨酸、 天 冬氨酸、 胱氨酸中的一种或一种以上。 4.如权利要求3所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特 征在于： 氨基酸 为D型氨基酸， 或为 L型氨基酸。 5.如权利要求1所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特 征在于： 寡肽为丙氨酸 ‑谷氨酰胺二肽或甘 氨酸‑脯氨酸二肽。 6.如权利要求1所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特征在于： 反应溶液中， 三价铁 盐与水溶性氨基酸的用量摩尔比为4～20： 1， 三价 铁盐浓度为1～5 0mmol/L， 氨基酸浓度为0.25～ 2.5mmol/L。 7.如权利要求1所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特征在于： 搅拌反应的速度范围为200～600转/分钟， 温度范围为20～60℃， 时间 范围为1～72小时。 8.如权利要求1所述的一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭 的方法， 其特 征在于： 反应溶 液的pH＝2.0 5～2.25。 9.一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭， 其特征在于： 是由 权利要求1～8任何一项所述的方法制备 得到。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010618 A 2一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳 米梭及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于生物医用材料技术领域， 具体涉及一种在水溶液中制 备的铁/寡肽复 合物包覆的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法， 其是通过水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸反 应， 得到羟基氧化铁为核、 铁/寡肽 复合物为壳的梭形纳米材料， 该材料在肿瘤治疗和成像 中可以得到 重要应用。 背景技术 [0002]铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式， 在2012年被首次提出， 与肿瘤的 发生、 发展和治疗过程密切相关， 为新的肿瘤诊疗方法学的建立提供了创新的理论基础。 从 化学角度看， 与铁死亡相关的主要物质是铁离子， 提高肿瘤细胞内铁离子水平， 就可能导致 活性氧和脂质过氧化物的过量堆积， 进而诱发铁死亡。 尽管现有的纳米材料制备技术能够 向细胞内提供大量的外源铁， 起到诱 发铁死亡、 促进肿瘤治疗的作用， 但纳米材料的生物 安 全性仍有待提高。 研究者们通常采用模板法制备含铁离子的纳米材料。 例如， 将铁离子、 四 氧化三铁纳米粒子等分步负载于人工合成的聚乙二醇等聚合物载体中。 这些办法虽然 可以 提高纳米材料的靶向性、 减少肾清除、 延 长血液循环时间、 增加肿瘤区域富集， 但是， 合成过 程中引入的外源性小分子及大分子模板剂的生物毒性依然较高。 因此， 发展一种使用生物 内源性原料制备高效且安全的供铁纳米材 料的方法是非常必要的。 发明内容 [0003]本发明的目的是提供一种在水溶液 中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳 米梭及其制备 方法。 [0004]铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭使用铁盐与氨基酸为原料， 是高生物安 全性的供铁纳米材料。 寡肽的类型可以通过调控氨基酸的种类进 行控制， 制备过程简单， 产 量高。 该复合纳米梭能够被肿瘤细胞选择性摄取， 而正常细胞的摄取量较少。 该复合纳米梭 在肿瘤微环境作用下的响应性解体能够释放其结构中的大量铁离子， 通过铁死亡作用机制 抑制肿瘤生长。 此外， 该复合纳米梭 可以作为载体进一步负载药物， 可以作为磁共振成像造 影剂， 发挥羟基氧化铁核和铁 /寡肽复合物壳层各自的磁共 振成像造影功能。 [0005]本发明所述的制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳 米梭的方法， 其特征在于： 将水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸混合后溶于水中、 或将水溶性三价铁盐与预制的寡肽混 合后溶于水中得到反应溶液， 然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.05～2.25)， 搅拌反应(速 度范围200～600转/分钟， 温度范围20～60℃， 时间范围1～72小时)， 然后离心(6000～ 10000转/分钟离心8～15 分钟)， 弃上清后用去离子水洗涤离心产物， 得到产 物浓缩液， 即制 备得到铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭。 [0006]其中， 水溶性三价铁盐是三氯化铁； 水溶性氨基酸可以是精氨酸、 赖氨酸、 组氨酸、 脯氨酸、 苏氨酸、 异亮氨酸、 丙氨酸、 亮氨酸、 缬氨酸、 甘氨酸、 色氨酸、 甲硫氨酸、 丝氨酸、 酪说　明　书 1/9 页 3 CN 114010618 A 3