(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210984594.9 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 南宁师范大学 地址 530001 广西壮 族自治区南宁市西乡 塘区明秀 东路175号 (72)发明人 黄燕敏　彭子宁　崔建国　甘春芳　 刘志平　 (74)专利代理 机构 北京远大卓悦知识产权代理 有限公司 1 1369 专利代理师 邓雪明 (51)Int.Cl. C07J 51/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 雌二醇硒氰酸酯类化合物及其制备方法与 应用 (57)摘要 本发明公开了一种雌二醇硒氰酸酯类化合 物， 所述雌二醇硒氰酸酯类化合物具有优异的抗 肿瘤活性。 本发 明公开了一种雌二醇硒氰酸酯类 化合物的制备方法， 该制备方法以雌二醇为原 料， 通过醚化反应进行官能团保护后， 直接一步 引入硒氰基； 再采用酯化、 氧化、 肟化、 取代等化 学方法合 成了雌二醇硒氰酸酯化合物， 该制备方 法具有收率高、 底物适用性广的有益效果。 本发 明公开了雌二醇硒氰酸酯类化合物在制备抗肿 瘤药物中的应用。 权利要求书3页 说明书23页 CN 115368427 A 2022.11.22 CN 115368427 A 1.雌二醇硒氰酸酯类化 合物， 其特 征在于， 具有通式I所示结构： 当R1为甲基时， R2为乙酰氧基、 丙酰氧基、 环丙基甲酰氧基、 呋喃甲酰氧基、 苯甲酰氧基、 酮基、 肟基、 肟基甲基中的任意的一种； 或， 当R2为氢氧基时， R1为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 庚基、 辛基、 癸基、 十二烷基、 3 ‑甲基 丁烷、 苄基、 环己基、 硒氰基乙基、 硒氰基丙基、 硒氰基丁基、 硒氰基戊基、 硒氰基辛基、 硒氰 基十二烷基中的任意 一种。 2.如权利要求1所述的雌二醇硒氰酸酯类化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： 步骤一、 将雌二醇溶于无水乙腈中， 加入K2CO3粉末， 于60～70℃条件下并搅拌15～ 20min， 滴加卤化烷烃， 继续搅拌直至 反应结束， 将反应结束后的液体经萃 取得到有机相， 有 机相经洗涤、 干燥、 浓缩后得到粗产物 Ⅰ， 粗产物Ⅰ经柱层析分离得到中间产物1， 其中， 所述 卤化烷烃为碘甲烷、 溴乙烷、 1 ‑溴丙烷、 1 ‑溴丁烷、 1 ‑溴戊烷、 1 ‑溴庚烷、 1 ‑溴辛烷、 1 ‑溴癸 烷、 溴代十二 烷、 1‑溴‑3‑甲基丁烷、 溴化苄、 溴甲基环己烷中的任意 一种； 步骤二、 将乙腈与HCl混合， 于0℃ 条件下加入NaNO2溶液， 并搅拌15～20min， 滴加KSeCN 溶液， 继续搅拌反应1～2h， 然后加入中间产物1， 于75～80℃条件下并回流搅拌反应， 直至 反应结束， 将反应结束后的液体经萃取得到有机相， 有机相经洗涤、 干燥、 浓缩后得到粗产 物Ⅱ， 粗产物Ⅱ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2a～2l； 其中， 当步骤一中的卤化 烷烃为碘甲烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2a； 当步骤一中的卤化 烷烃为溴乙烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2b； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴丙烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2c； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴丁烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2d； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴戊烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2e； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴庚烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2f； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴辛烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2g； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴癸烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2h； 当步骤一中的卤化 烷烃为溴代十二 烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2i； 当步骤一中的卤化 烷烃为1‑溴‑3‑甲基丁烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2j； 当步骤一中的卤化 烷烃为溴化 苄时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2k； 当步骤一中的卤化 烷烃为溴甲基环己烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物2l。 3.如权利要求2所述的雌二醇硒氰酸酯类化 合物的制备 方法， 其特 征在于， 还 包括： 将雌二醇硒氰酸酯类化合物2a用乙酸乙酯搅拌溶解， 加入吡啶， 于0℃条件下并搅拌15 ～20min， 滴加酰氯化合物， 继续搅拌反应5～10min， 然后于70～80℃条件下并搅拌， 直至反 应结束， 将反应结束后的液体经萃取得到有机相， 有机相经洗涤、 干燥、 浓缩后得到粗产物 Ⅲ， 粗产物Ⅲ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物3a～3d；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115368427 A 2其中， 当所述 酰氯化合物为乙酰氯， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物3a； 当所述酰氯化合物为丙酰氯， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物3b； 当所述酰氯化合物为环丙基甲酰氯， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物3c； 当所述酰氯化合物为苯甲酰氯， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物3d； 或， 将雌二醇硒氰酸酯类化合物2a用苯搅拌溶解， 然后加热至70～80℃条件下， 在加热过 程中加入氯铬酸吡啶盐与硅藻土预先混合均匀的混合物， 并搅拌直至反应结束， 将反应结 束后的液体经萃取得到有机相， 有机相经干燥、 浓缩后得到粗产 物Ⅳ， 粗产物Ⅳ经柱层析分 离得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物4a。 4.如权利要求3所述的雌二醇硒氰酸酯类化 合物的制备 方法， 其特 征在于， 还 包括： 将雌二醇硒氰酸酯类化合物4a用甲醇搅拌溶解， 然后加热至70～80℃条件下， 加热过 程中加入三水乙酸钠， 加入胺基盐酸盐， 并搅拌直至结束， 将反应结束后的液体经萃 取得到 有机相， 有机相经洗涤、 干燥、 浓缩后得到粗产物 Ⅴ， 粗产物Ⅴ经柱层析分离得到雌二醇硒 氰酸酯类化 合物5a～5b； 其中， 当所述胺基盐酸盐为盐酸羟胺时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物5a； 当所述胺基盐酸盐为甲氧胺盐酸盐时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物5b。 5.如权利要求2所述的雌二醇硒氰酸酯类化合物的制备方法， 其特征在于， 还包括以下 步骤： 步骤三、 将雌二醇溶于无水乙腈中， 再加入K2CO3粉末， 于60～70℃条件下并搅拌15～ 20min， 滴加二溴烷烃， 搅拌直至反应结束， 将反应结束后的液体经萃取得到有机相， 有机相 经洗涤、 干燥、 浓缩后得到粗产物 Ⅵ， 粗产物Ⅵ经柱层析分离得到中间产物2， 其中， 所述二 溴烷烃为1， 2 ‑二溴乙烷、 1,3 ‑二溴丙烷、 1， 4 ‑二溴丁烷、 1， 5 ‑二溴戊烷、 1， 8 ‑二溴辛烷、 1， 12‑二溴十二 烷中的任意 一种； 步骤四、 将中间产物2在乙腈中超声溶解， 加入硒氰酸钾溶液， 通入氩气， 并用锡纸包 裹， 于70～80℃条件下搅拌， 直至反应结束， 将反应结束后的液体经萃取得到有机相， 有机 相经干燥、 浓 缩后得到粗产物 Ⅶ， 粗产物Ⅶ经柱层析分离得到中间产物3； 步骤五、 将乙腈与HCl混合， 于0℃条件下， 加入 NaNO2溶液， 并搅拌15～20min， 滴加KSeCN 溶液， 继续搅拌反应1～2h， 然后加入中间产物3， 于75～80℃条件下并回流搅拌反应， 直至 反应结束， 将反应结束后的液体经萃取得到有机相， 有机相经洗涤、 干燥、 浓缩后得到粗产 物Ⅷ， 粗产物Ⅷ经柱层析分离得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8a～8f； 其中， 当步骤三中的二溴烷烃为1， 2 ‑二溴乙烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8a； 当步骤三中的二溴烷烃为1， 3 ‑二溴丙烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8b； 当步骤三中的二溴烷烃为1， 4 ‑二溴丁烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8c； 当步骤三中的二溴烷烃为1， 5 ‑二溴戊烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8d； 当步骤三中的二溴烷烃为1， 8 ‑二溴辛烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8e； 当步骤三中的二溴烷烃为1， 12 ‑二溴十二 烷时， 得到雌二醇硒氰酸酯类化 合物8f。 6.如权利要求3所述的雌二醇硒氰酸酯类化合物的制备方法， 其特征在于， 所述氯铬酸 吡啶盐与所述硅藻土混合物以质量比为1:1～ 2混合得到 。 7.如权利要求2～5所述的雌二醇硒氰酸酯类化合物的制备方法， 其特征在于， 萃取操权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115368427 A 3