(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211103504.7 (22)申请日 2022.09.09 (71)申请人 山西医科 大学 地址 030000 山西省太原市迎泽区新建南 路56号 (72)发明人 张国顺　陈燚　张淑秋　任国莲　 (74)专利代理 机构 晋中市思锐知识产权代理事 务所(普通 合伙) 1412 2 专利代理师 赵科 (51)Int.Cl. C07D 455/03(2006.01) C07C 65/03(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 51/43(2006.01) A61K 31/4375(2006.01)A61P 3/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其 组合物与应用 (57)摘要 本发明公开了小檗碱没食子酸盐晶型及其 制备方法和其组合物与应用。 具体而言， 本发明 公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式； 小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法； 小檗碱没食 子酸盐晶型作为药用活性成分在治疗和预防抗 菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗病毒、 心脑血管疾 病、 抗癌及抗感染药物中的应用。 本发明形成的 小檗碱没食子酸盐晶型具有良好的稳定性， 可改 善市售盐酸小檗碱稳定性差的问题； 本发明可实 现小檗碱与没食子酸两种相似药理作用的有效 成分联合给药； 此外， 本发明反应条件简单、 重 现 性好且易于工业化生产， 具有良好的应用开发前 景。 权利要求书2页 说明书8页 附图3页 CN 115490683 A 2022.12.20 CN 115490683 A 1.一种小檗碱没食子酸盐晶型， 其特征在于， 小檗碱与没食子酸以1:1摩尔比形成盐晶 型。 2.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型， 其特征在于， 基本结构单元由2个小 檗碱阳离子、 2个没食子酸阴离子及2个水分子构成， 在100  K的测试条件下， 小檗碱没食子 酸盐晶型属于单斜晶系， 空间群为 P21/c， 晶胞参数为a/ Å=9.225(2)， b /Å=20.749(2)， c/ Å= 23.526(2)， α /°=γ/°=90， β /°=91.51(2)， V=4501.8(4)/ Å3, Z=4， 分子式为： 2(C20H18NO4)·2 (C7H5O5)·2(H2O)。 3.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型， 其特征在于， 粉末X射线图谱位置以2 θ角度表示在 7.4±0.2º, 8.3±0.2º, 9.1±0.2º, 11.2±0.2º, 11.9±0.2º， 13.1±0.2 º, 14.0±0.2º, 14.8±0.2º, 16.8±0.2º, 17.2±0.2º, 17.9±0.2º, 19.7±0.2º,  20.8±0.2º, 21.9±0.2º, 23.9±0.2º, 25.4±0.2º, 27.5±0.2º, 27.8±0.2º, 28.2 ±0.2º, 37.3±0.2º处呈现主 要衍射峰。 4.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型， 其特征在于， 使用红外光谱进行分析 时在3430 ±5、 3260±5、 3063±5、 3020±5、 2981±5、 2943±5、 2903±5、 2844±5、 1617±5、 1597±5、 1556±5、 1529±5、 1502±5、 1479±5、 1451±5、 1421±5、 1384±5、 1355±5、 1337 ±5、 1326±5、 1294±5、 1273±5、 1227±5、 1207±5、 1192±5、 1101±5、 1027±5、 972±5、 911±5、 877±5、 795±5、 736±5cm‑1处存在红外光谱特 征峰。 5.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型， 其特征在于， 使用差示扫描量热技术 分析时， 表现为当升温速率为每分钟10 °C的DSC图谱中存在2个吸热峰分别在165 °C  ± 5°C 和225±  5°C处， 1个放热峰在219 ±  5°C处。 6.一种小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法， 其特征在于， 以8 ‑羟基‑二氢小檗碱和没食 子酸为原料， 以摩尔比1:0.5~1:5置于水与有机溶剂的混合溶剂中， 在20~70°C条件下， 通过 搅拌或溶解后经 溶剂挥发或溶解后经降温重结晶， 最后过 滤及干燥后获得。 7.根据权利要求6所述的小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法， 其特征在于， 所述的有机 溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙二醇、 丙酮、 乙腈、 四氢呋喃、 二甲基亚砜、 N, N‑二甲基乙酰胺或N,N ‑二甲基甲酰胺； 8 ‑羟基‑二氢小檗碱与没食子酸的总质量与溶剂的 用量比为1g： 1~200ml。 8.一种小檗碱没食子酸盐晶型的混合晶型固体物质， 其特征在于， 含有权利要求1~5中 任一项所叙小檗碱没食子酸盐晶型的量 为1%~99%， 优选为20~99%。 9.一种药物 组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的权利要求1 ‑5中任意一项所述的小檗 碱没食子酸盐晶型固体物质和药物载体。 10.一种药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的权利要求8中所述的小檗碱没食子 酸盐晶型的混合晶型固体物质和药物载体。 11.根据权利要求9或10任一项的药物组合物， 其特征在于， 小檗碱没食子酸盐晶型的 每日用药剂量在20～5 000mg范围内。 12.根据权利要求9或10任一项的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型是 片剂、 胶囊、 注射用制剂、 丸剂、 缓释制剂或控释制剂。 13.权利要求1 ‑5中所述的小檗碱没食子酸盐晶型成分或权利要求9或10所述的药物 组 合物在制备防治抗菌、 抗炎、 降血脂、 降血糖、 抗病毒、 心脑血管疾病、 抗癌及抗感染药物中权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115490683 A 2的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115490683 A 3