(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202211264333.6 (22)申请日 2022.10.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 115340593 A (43)申请公布日 2022.11.15 (73)专利权人 潍坊医学院 地址 261061 山东省潍坊市宝通西街716 6 号 (72)发明人 白靖琨　龚中英　 (74)专利代理 机构 山东济南齐 鲁科技专利事务 所有限公司 37108 专利代理师 赵明媚 (51)Int.Cl. C07K 7/08(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 35/00(2006.01)(56)对比文件 CN 113024638 A,2021.0 6.25 Liu Xu等.Morpho logical transformati on enhances T umor Retenti on by Regulati ng the Self-as sembly of Doxorubici n-peptide Conjugates. 《Theran ostics》 .2020,第8162- 8178页. Zexin Hong等.Enzyme-i nduced morphological transformati on of drug carriers:Impl ications for cytotoxicity and the retenti on time of antitumor agents. 《Materials Science and Engineering: C》 .2021,第12 9卷第112389篇. Zhongying Gong等.Enzyme-I nduced Transformable Peptide Nan ocarriers with Enhanced Drug Permeabi lity and Retenti on to Improve T umor Nan otherapy Ef ficacy. 《ACS Ap pl. Mater. I nterfaces》 .2021,第 55913-55927页. 审查员 王慧 (54)发明名称 一种碱性磷酸 酶响应性小分子肽、 纳米载药 载体及应用 (57)摘要 本发明公开了一种碱性磷酸酶响应性小分 子肽、 纳米载药载体及应用， 属于小分子肽纳米 药物载体体系的建立及其制备技术领域。 该肽可 作为纳米载药载体， 结构式如图15所示。 本发明 提出的小分子多肽可在室温下自组装形成球形 纳米颗粒， 在碱性磷酸酶的诱导下， 转化为纳米 纤维， 同时释放出核心包载的药物， 可延长药物 的滞留时间， 降低药物毒副作用， 为抗肿瘤药物 的递送方式提供了新的思路。 权利要求书1页 说明书5页 附图12页 CN 115340593 B 2022.12.23 CN 115340593 B 1.一种碱性磷酸酶响应性小分子肽， 其特征在于， 该肽可作为纳米载药载体， 结构式如 下： 。 2.一种小分子肽作为纳米载药载体的应用， 其特征在于， 所述小分子肽为权利要求1所 述的可作为纳米载药载体的碱性磷酸酶响应性小分子肽， 所述小分子肽载药后在Hepes缓 冲溶液中自组装形成球形纳米粒， 用以包载抗肿瘤药物。 3.根据权利要求2所述的一种 小分子肽作为纳米载药载体的应用， 其特征在于， 所述抗 肿瘤药物为Doxorubici n。 4.一种多肽纳米载药载体， 其特征在于， 所述多肽纳米载药载体包含权利要求1所述的 可作为纳米载 药载体的碱性磷酸酶响应性小分子肽。 5.根据权利要求4所述的多肽纳米载药载体， 其特征在于， 所述多肽纳米载药载体响应 于肿瘤微环境中的碱性磷酸酶， 自组装形貌转变为纳米纤维释药， 并延长肿瘤细胞内药物 滞留时间； 所述碱性磷酸酶的浓度为0.1 ‑6 U/mL。 6.一种多肽纳米载药载体的制备方法， 其特征在于， 用于制备权利要求4所述的多肽纳 米载药载体， 该方法包括如下步骤： 将小分子肽与抗肿瘤药物共同加入到Hepes溶液中， 多 肽自组装形成载 药球状纳米粒。 7.根据权利要求6所述的多肽纳米载药载体的制备方法， 其特征在于， 所述Hepes缓冲 液的pH为7.4， 小分子肽的浓度为0.1 ‑5 mmol/mL。 8.根据权利要求7所述的多肽纳米载药载体的制备方法， 其特征在于， 所述小分子肽的 浓度为2m mol/L。 9.根据权利要求6所述的多肽纳米载药载体的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 向浓度为0.1~5mmol/L的肽溶液中， 按质量比加入1/5浓度的抗肿瘤药物DOX后， 超声3min， 室温静置24  h后， 得多肽 纳米载药载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115340593 B 2一种碱性磷酸酶响应性小分子肽、 纳米载药载体及应用 技术领域 [0001]本发明涉及小分子肽纳米药物载体体系的建立及 其制备技术领域， 具体为一种碱 性磷酸酶响应性小分子肽、 纳米载 药载体及应用。 背景技术 [0002]纳米材料由于其独特的增强渗透性和保 留性 （EPR） 效应， 被广 泛用于肿瘤治疗。 此 外， 具有主动靶向能力的纳米载体可以通过特异 性结合抗体、 适体或癌细胞表 面配体等， 延 长载体的血液循环时间， 提升治疗效果。 无机纳米材料由于生物相容性与生物降解性较差、 潜在的生物毒性、 可调控性低等劣势， 使其在临床上的应用受到限制。 肽类材料 因其固有的 低毒性、 自组装的性质， 在生物医学 领域应用潜力巨大， 具有独特优势。 [0003]肽类物质在向肿瘤组织递送药物的研究中具有极大应用潜力。 设计一种自组装的 小分子肽， 自组装形成球形纳米颗粒， 用以包载抗肿瘤药物， 在肿瘤组织高表达的酶的诱导 下， 自组装形貌发生转变， 同时释放出其包载的抗肿瘤药物， 有望增加药物的滞留时间， 提 高药物利用率降低药物对正常组织的副作用。 发明内容 [0004]本发明提供了一种碱性磷酸酶响应性小分子肽、 纳米载药载体及应用， 该纳米载 药载体可包载抗肿瘤药物， 通过主动靶向递送至肿瘤组织， 并在碱性磷酸酶的诱导下， 由球 形纳米颗粒转化为纳米纤维， 同时延长抗肿瘤药物的滞 留时间， 其治疗效果明显优于使用 单药物治疗。 [0005]本发明目的是由以下技 术方案实现的： [0006]一种碱性磷酸酶响应性小分子肽， 该肽可作为纳米载 药载体， 结构式如下： [0007] 。 [0008]本发明目的还可以由以下技 术方案实现： [0009]一种小分子肽作为纳 米载药载体的应用， 所述小分子肽 为可作为纳米载药载体的 碱性磷酸酶响应性小分子肽， 所述小分子肽载药后在Hepes缓冲溶液中自组装形成球形纳 米粒， 用以包载抗肿瘤药物。 [0010]优选的， 所述 抗肿瘤药物为Doxorubici n。 [0011]本发明目的还可以由以下技 术方案实现： [0012]一种多肽纳 米载药载体， 所述多肽纳米载药载体包含可作为纳 米载药载体的碱性 磷酸酶响应性形成球 状纳米粒的小分子肽。 [0013]优选的， 所述多肽纳米载药载体响应于肿瘤微环境中的碱性磷酸酶， 自组装形貌说　明　书 1/5 页 3 CN 115340593 B 3