(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211124890.8 (22)申请日 2022.09.15 (71)申请人 无锡杰西医药股份有限公司 地址 214028 江苏省无锡市无锡新区科技 园一区二楼1232号 (72)发明人 程景才　杨晨　周其贤　尚晨　 (74)专利代理 机构 上海一平知识产权代理有限 公司 3126 6 专利代理师 徐迅　马莉华 (51)Int.Cl. A61K 31/26(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/451(2006.01) A61K 33/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 13/08(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 1/18(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (54)发明名称 一种提高异硫氰酸酯类化合物生物利用度 及治疗作用的组合物 (57)摘要 本发明提供了一种可以有效提高活性成分 生物利用度的组合物。 具体地， 所述复方制剂包 括： 第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰 酸酯类化合物或其衍生物； 和第二活性成分， 所 述第二活性成分为蒙脱石或其同类物质、 洛哌丁 胺或其同功能类物质。 在本发明的异硫氰酸酯类 化合物与蒙脱石或洛哌丁胺联用后， 可以意外地 提高异硫氰酸酯类化合物的生物利用度， 提高异 硫氰酸酯的血药浓度和药时曲线下面积， 提高疗 效， 同时可以提高异硫氰酸酯类化合物的给药剂 量， 提高药物安全性， 满足晚期肿瘤治疗需要， 方 便患者服药， 提高服药的依从性。 权利要求书3页 说明书22页 附图3页 CN 115429785 A 2022.12.06 CN 115429785 A 1.一种组合物， 其特 征在于， 所述的组合物包括以下组分： (1)第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化 合物或其 衍生物； 和 (2)第二活性成分， 所述第二活性成分选自下组： 蒙脱石或其同类物质、 洛哌丁胺或其 同功能类物质， 或其组合； 其中， 所述第一活性成分是式(I)所示的异硫氰酸酯类化 合物或式(I I)所示的衍 生物： A‑NCS           (I) 在式I中： NCS为异硫氰酸酯基； A为－XR1或－CR2R3R4， 其中 X为‑(CH2)n‑， n为0‑6的整数； R1为甲基、 叔丁基、 异丙基、 甲硫基、 甲氧基、 烯丙基、 甲代烯丙基、 环己基、 甲基亚硫酰 基、 萘基、 甲基环己基、 吗啉基、 二乙基氨基、 苯甲酰基、 乙氧基羰基、 叔辛基、 氯原子、 三甲基 硅基、 取代或未 取代的苯基； 所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代： 卤素原子、 甲基、 溴 甲基、 乙基、 甲氧基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 二氟 甲氧基、 甲硫基、 氰基、 三氟 甲氧基、 三氟 甲硫基、 叔 丁氧基羰基、 乙氧基羰基； R2、 R3、 R4各自独立 地为H、 苯基或C1‑3烷基； 在式II中： A如式I中所定义； R5为氢或通过硫原 子与碳原 子连接的衍生自以下化合物的基团： N ‑乙酰半胱氨酸、 谷胱 甘肽、 半胱氨酸(C1 ‑6烷基)酯、 半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1 ‑6烷基)酯。 2.如权利要求1所述的组合物， 其特征在于， 所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自 下组： 苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯、 烯丙基异硫氰酸酯、 异硫氰酸4 ‑氯苄酯、 苯丙 基异硫氰酸酯、 苯乙基异硫氰酸酯 ‑N‑乙酰半胱氨酸加合物， 或其组合， 及其任何形式的氘 代化合物。 3.如权利要求1所述的组合物， 其特征在于， 所述的蒙脱石或其同类物选自下组： 蒙脱 石、 皂土、 皂土乳浆剂、 膨润土、 高岭土、 硅酸镁铝， 或其组合， 优选蒙脱石、 皂土、 膨润土， 或 其组合。 4.如权利要求1所述的组合物， 其特征在于， 所述的洛哌丁胺或其同功能类物质选自下 组： 类阿片类、 阿片类、 地芬诺酯， 或其组合。 5.如权利要求1所述的组合物， 其特征在于， 所述的组合物中第 一活性成分与第 二活性 成分重量比例为1000:1～1:1000， 优选 700:1～1:300， 更优选400:1～1:50， 更优选200:1～ 1:30。 6.一种药盒， 其特 征在于， 所述药盒包括： (A)含有第一活性成分的第一制剂； 其中， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或 其衍生物；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115429785 A 2(B)含有第二活性成分的第二制剂； 其中， 所述第二活性成分为蒙脱石或其同类物质、 洛哌丁胺或其同功能类物质。 7.一种复方制剂， 其特 征在于， 所述复方制剂包括： (a)治疗有效量的第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物； (b)治疗有效量的第二活性成分， 所述第二活性成分为蒙脱石或其同类物质、 洛哌丁胺 或其同功能类物质； 和 (c)药学上可接受的载体。 8.如权利要求1所述的组合物、 如权利要求6所述的药盒、 或如权利要求7所述的复方制 剂的用途， 其特征在于， 用于(a)提高第一活性 成分的生物利用度； (b)提高血药浓度； (c)提 高第一活性成分的耐受剂量； 和 /或(d)制备治疗和/或预防选自下组的疾病的药物： 肿瘤、 前列腺疾病、 神经系统疾病、 脑部疾病、 心血管疾病、 肺脏疾病、 肝脏疾病、 胰腺疾病、 肾脏疾 病、 肠道疾病 、 血液疾病、 年龄相关退 行性疾病 、 或其组合； 其中， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化 合物或其 衍生物； 所述第一活性成分是式(I)所示的异硫氰酸酯类化 合物或式(I I)所示的衍 生物： A‑NCS           (I) 在式I中： NCS为异硫氰酸酯基； A为－XR1或－CR2R3R4， 其中 X为‑(CH2)n‑， n为0‑6的整数； R1为甲基、 叔丁基、 异丙基、 甲硫基、 甲氧基、 烯丙基、 甲代烯丙基、 环己基、 甲基亚硫酰 基、 萘基、 甲基环己基、 吗啉基、 二乙基氨基、 苯甲酰基、 乙氧基羰基、 叔辛基、 氯原子、 三甲基 硅基、 取代或未 取代的苯基； 所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代： 卤素原子、 甲基、 溴 甲基、 乙基、 甲氧基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 二氟 甲氧基、 甲硫基、 氰基、 三氟 甲氧基、 三氟 甲硫基、 叔 丁氧基羰基、 乙氧基羰基； R2、 R3、 R4各自独立 地为H、 苯基或C1‑3烷基； 在式II中： A如式I中所定义； R5为氢或通过硫原 子与碳原 子连接的衍生自以下化合物的基团： N ‑乙酰半胱氨酸、 谷胱 甘肽、 半胱氨酸(C1‑6烷基)酯、 半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1‑6烷基)酯。 9.如权利要求8所述的用途， 其特征在于， 当所述第 二活性成分为洛哌丁胺或其同功能 类物质时， 所述组合物用于提高药时曲线下面积， 提高第一活性成分的耐受剂量。 10.如权利要求8所述的用途， 其特征在于， 当所述第 二成分为蒙脱石或其同类物质时， 所述组合物用于提高第一活性成分的生物利用度， 提高第一活性成分的耐受剂量以及增加 第一活性成分的疗效。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115429785 A 3