(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211060399.3 (22)申请日 2022.08.31 (71)申请人 中国科学院上海硅酸盐研究所 地址 200050 上海市长 宁区定西路12 95号 (72)发明人 施剑林　胡萍　鲍群群　 (74)专利代理 机构 上海瀚桥专利代理事务所 (普通合伙) 31261 专利代理师 曹芳玲　郑优丽 (51)Int.Cl. A61K 31/198(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于肿瘤解聚机制的层状双金属氢氧 化物材料制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种基于肿瘤解聚机制的层状 双金属氢氧化物材料制备方法和应用， 具体涉及 一种一种EDTA/LDH层状双氢氧化物材料及其制 备方法和应用。 所述ED TA/LDH层状双氢氧化物材 料为负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物； 以锌铝层状双氢氧化物的质量为100wt%， 所述乙 二胺四乙酸的含量为≥10  wt%， 优选为10  wt%～ 50 wt%。 权利要求书1页 说明书9页 附图5页 CN 115487173 A 2022.12.20 CN 115487173 A 1.一种EDTA/LDH层状双氢氧化物材料， 其特征在于， 所述EDTA/LDH层状双氢氧化物材 料为负载乙二胺四乙酸的锌 铝层状双氢 氧化物； 以锌铝层状双氢氧化物的质量为100wt%， 所述 乙二胺四乙酸的含量为≥10  wt%， 优选 为10 wt%～50 wt%。 2.根据权利 要求1所述的EDTA/LDH层状双氢氧化物材料， 其特征在于， 所述锌铝层状双 氢氧化物中Zn和Al的摩尔比为2:1～3:1。 3.根据权利要求1或2所述的EDTA/LDH层状双氢氧化物材料， 其特征在于， 所述EDTA/ LDH层状双氢 氧化物材 料的颗粒尺寸范围为10 0～2000 nm。 4.一种如权利要求1 ‑3中任一项所述的EDTA/LDH层状双氢氧化物材料的制备方法， 其 特征在于， 包括： （1） 将锌源、 铝源、 碱液 试剂和阴离 子源溶于水中， 得到混合溶 液； （2） 将所得混合溶液在25～140  ℃下搅拌并在保护气氛中进行冷水回流0.5～2小时， 再加入乙二胺四乙酸 或乙二胺四乙酸钠盐溶液反应， 在60～200  ℃下继续反应5～ 48 h， 再 经过离心、 过 滤、 清洗和冷干， 得到 EDTA/LDH层状双氢 氧化物材 料。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述锌源为硝酸锌及水合物、 氯化锌 及水合物、 磷酸锌及水合物中的至少一种； 所述的铝源为硝酸铝及水合物、 氯化铝及水合 物、 磷酸铝 及水合物中的至少一种； 所述锌源和铝源的摩尔比为 （2 ～3） ： 1。 6.根据权利要求4或5所述的制备方法， 其特征在于， 所述碱液试剂为六次亚甲基四胺、 尿素和氢氧化钠中的至少一种； 所述阴离子源为硝酸钠、 氯化钠和磷酸钠中的至少一种； 所 述锌源和碱液试剂的摩尔比为2： （3～10） ； 所述锌源和阴离子源的摩尔比为 （1～3） ： （1～ 2） 。 7.根据权利要求4 ‑6中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述乙二胺四乙酸和锌源 的质量比为 （0.1～1.2  ） g： （0.594～0.891  ） g； 所述EDTA/LDH层状双氢氧化物材料的整个 制备过程在氩气保护气氛下进 行， 避免空气中二氧化碳进入EDTA/LD H层状双氢氧化物材料 体系。 8.一种EDTA/LDH层状双氢氧化物材料溶液， 其特征在于， 包括： 生理盐水、 磷酸盐缓冲 液或细胞培养液中一种作为分散溶液， 以及分散在分散溶液中的权利要求1 ‑3中任一项所 述的EDTA/LDH层状双氢氧化物材料； 优选地， 所述EDTA/LDH层状双氢氧化物材料的浓度为 0.1～100 mg/mL。 9.根据权利要求8所述的EDTA/LDH层状双 氢氧化物材料溶液， 其特征在于， 当EDTA/LDH 层状双氢氧化物材料的粒径为100～600  nm， 所述EDTA/LDH层状双氢氧化物材料溶液的浓 度为0.1～10  mg/mL； 当EDTA/LDH层状双氢氧化物材料的粒径为600～2000  nm， 所述EDTA/LDH层状双氢氧化 物材料溶液的浓度为0.1～10 0 mg/mL。 10.一种权利 要求1‑3中任一项所述的EDTA/LDH层状双氢氧化物材料和权利 要求8所述 的EDTA/LDH层状双氢 氧化物材 料溶液在制备抗肿瘤药物中的应用。 11.一种权利 要求1‑3中任一项所述的EDTA/LDH层状双氢氧化物材料和权利 要求8所述 的EDTA/LDH层状双氢 氧化物材 料溶液在制备息肉的剥离用药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115487173 A 2一种基于肿瘤解聚机制的层状双金属氢氧化物材料制备方 法 和应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种解聚肿瘤和激活免疫的生物材料、 制 备方法及其医学应用， 具体 涉及一种尺寸可控的乙二胺四乙酸负载层状双氢氧化物材料及其制备方法以及该材料具 有广谱性的肿瘤治疗作用(在不同尺 寸下对应的不同种医学应用)， 属于医用生物纳米材料 技术领域。 背景技术 [0002]免疫疗法逐渐成为攻克肿瘤的研究热点， 并由此看到了治愈癌症的曙光。 近年来， 许多研究工作热衷于增强适应性免疫的治疗作用， 例如输入体外改造的嵌合抗原受体T细 胞(CAR‑T)， 或使用针对T细胞的PD ‑1、 PD‑L1和CTLA ‑4免疫检查点抑制剂， 以及开发高活性 的肿瘤免疫疫苗等。 在初步的临床考察中， 这些免疫治疗手段虽然在血液瘤的应用中得到 较高的响应率， 然而过继转移至实体瘤却 面临着较大 的挑战。 一方面实体瘤不似血液瘤环 境较为单一， 实体瘤涉及的肿瘤微环境中(tumormicroenvironment,TME)含有由成纤维细 胞、 基质细胞、 T、 B等淋巴细胞、 肿瘤相关巨噬细胞、 中性粒细胞和自然杀伤细胞等。 他们之 间相互影响， 降低肿瘤的免疫原 性和促进肿瘤的免疫 逃逸。 另一方面， 在实体瘤部位促血管 生成因子与抗血管生成因子的调控失衡导致血管系统异常， 大多招募过来的免疫细胞如巨 噬细胞和杀伤性T细胞等， 仅围绕在肿瘤的边缘而难以深入到瘤体内部， 大幅度降低了免疫 作用。 因此， 针对实体瘤 复杂的微环境， 设计一种即能提高免疫细胞的抗肿瘤活性， 解聚肿 瘤组织， 增 加免疫细胞侵入瘤体内部的治疗策略具有重大的研究意 义。 发明内容 [0003]针对现有技术存在的不足和需求， 本发明的目的在于提供多尺寸可负载并释放 EDTA、 锌铝层状双氢氧化物 LDH， 并安全有效地开 发应用于多种癌症的广谱性治疗 药物的制 备中， 不同尺 寸的EDTA/LDH采用不同给药方式， 在激活免疫细胞的同时， 增加肿瘤血管通透 性以及解聚肿瘤组织， 促使免疫细胞侵入， 增强肿瘤的免疫 治疗效果。 [0004]第一方面， 本发明提供了一种基于肿瘤解聚机制的EDTA/LDH层状双氢氧化物材 料， 所述EDTA/LDH层状双氢氧化物材料为负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物； 以锌 铝层状双氢氧化物的质量为100wt％， 所述乙二胺四乙酸的含量为≥10wt％， 优选为 10wt％ ～50wt％。 其中， 乙二胺四乙酸钠盐通过阴离子交换插层 入锌铝层状双氢氧化物的层间。 具 体含义为， 乙二胺四乙酸负载质量 为锌铝层状双氢 氧化物质量的10wt％～5 0wt％之间。 [0005]钙离子与免疫细胞的功能有着至关重要的联系， 作为细胞的第二信使， 钙离子调 控细胞的多种信号转录因子， 蛋白表达和酶的功能， 是免疫细胞离子通道中的研究热点。 钙 离子内流与细胞内钙浓度的振荡相关， 并调节固有免疫细胞的激活和极化。 钙库操纵性钙 内流(Store ‑operated  Ca2+entry,SOCE)是介导细胞外钙离子进入免疫细 胞的重要途径之 一。 之前研究表明， 当储存在巨噬细胞的内质网中钙离子被消耗后， SOCE通道打开， 细胞外说　明　书 1/9 页 3 CN 115487173 A 3