(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221098723 6.3 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 山西省肿瘤医院 地址 030013 山西省太原市职工新 街3号 (72)发明人 杨喜花　黄双平　刘江涛　韩雪　 (74)专利代理 机构 太原倍智知识产权代理事务 所(普通合伙) 14111 专利代理师 张宏 (51)Int.Cl. C07D 311/94(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 13/10(2006.01) (54)发明名称 C-8位羟基取代的巴西苏木素类似物及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种C ‑8位羟基取代的巴西苏木 素类似物及其制备方法和应用。 以化合物3,4 ‑二 甲氧基苄醇为起始原料， 利用Ts保护反应， SN2反 应， 碘出羟基 反应， 氢化铝锂还原反应， 乙酰化反 应， 上Ts保护反应， 环氧化成醚水解一锅反应， Parikh‑Doering氧化反应， Prins/Friedel ‑ Crafts一锅反应和低温脱甲基反应， 合成了目标 巴西苏木 素类似物， 反应条件温和， 操作简单， 速 率相对较快， 反应副产物较少， 合成步骤大大缩 短， 从而降低了合成成本。 所述的C ‑8位羟基取代 的巴西苏木素类似物可用于制备治疗膀胱癌药 物。 权利要求书3页 说明书9页 附图7页 CN 115215830 A 2022.10.21 CN 115215830 A 1.一种C‑8位羟基取代的巴西苏木素类似物， 其特 征在于， 其结构是如下： 。 2.根据权利要求1所述的C ‑8位羟基取代的巴西苏木素类似物的制备方法， 其特征在 于， 包括步骤： 步骤一， 以式1化合物3,4 ‑二甲氧基苄醇为初始原料， 以二氯甲烷为溶剂， 向其中加入 三乙胺、 4 ‑二甲氧基吡啶、 对甲苯磺酰氯， 进行甲磺酰化反应对羟基上保护基， 得到式2化合 物； 步骤二， 将氢化钠溶解在四氢呋喃和N,N ‑二甲基甲酰胺溶液中， 向其中滴加丙二酸二 乙酯， 后向上述反应液中滴加式2化 合物， 反应得到式3化 合物； 步骤三， 将式3化合物溶解在四氢呋喃溶液中， 再向其中滴加碘和三水合醋酸钠， 反应 后得到式4 化合物； 步骤四， 将溶解在四氢呋喃溶液中的式4化合物滴加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液中， 发 生还原反应， 得到式5化 合物； 步骤五， 式5化合物在无水乙腈为溶剂的条件下， 与醋酸酐反应， 进行乙酰基保护， 得到 式6化合物； 步骤六， 式6化合物以无水二氯甲烷作溶剂， 与对甲苯磺酰氯， 三乙胺， 4 ‑二甲氨基吡啶 反应， 得到式7化 合物； 步骤七， 在高温条件下， 将碳酸铯和2,3 ‑二甲氧基苯酚溶解在N,N二甲基甲酰胺溶液 中， 再向其中滴加溶解在N,N 二甲基甲酰胺溶 液中的式7， 得到式8化 合物； 步骤八， 在 ‑20 ±2℃下， 将式8化合物溶解于二氯甲烷溶液中， 再加入N,N ‑二异丙基乙 胺、 二甲氧基亚砜、 三氧化硫吡啶， 进行Pari kh‑Doering氧化反应， 得式9化 合物； 步骤九， 将式9溶于二氯甲烷中， 向其中加入三氟乙酸， 进行Prins/Friedel ‑Crafts串 联反应， 得式10化 合物； 步骤十， 在 ‑78±2 ℃下， 将式10化合物溶解在二 氯甲烷中， 向其中加入三溴化硼， 脱甲 醚保护， 得到式1 1目标化合物。 3.反应式如下：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115215830 A 2根据权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤一中， 在0  ºC及氮气保护下， 将化合 物3,4‑二甲氧基苄醇溶解于二氯甲烷溶液中， 向其中依次加入DMAP  (4‑二甲氨基吡啶)， TsCl (对甲苯磺酰氯)， Et3N (三乙胺)， 然后在室温下搅拌反应； 待反应完成后， 加入水淬 灭反应， 再用水萃取， 收集有机相并用无 水硫酸钠进行干燥， 过 滤浓缩， 得到式2合物。 4.根据权利 要求2或3所述的制备方法， 其特征在于： 步骤二中， 在0  ºC冰水浴及氮气保 护下， 将氢化钠溶于THF  (四氢呋喃)， DMF  (N,N‑二甲基甲酰胺)； 再将丙二酸二乙酯逐滴加 入烧瓶中， 在0  ºC下搅拌后， 逐滴加入式2 合物反应； 反应结束后移至 室温， 用2M 盐酸溶液逐 滴滴加淬灭， 用乙酸乙酯萃取， 无 水硫酸钠干燥， 过 滤浓缩分离提纯最后得式3化 合物。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 步骤三中， 将式3化合物溶解在四氢呋 喃溶液中， 向其中依次加入 单质碘， 醋酸钠， 然后升温至35  ºC， 不断向反应瓶内鼓入空气并 搅拌反应48  h； 反应完成后， 加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃取残留 液， 收集有机相并用无 水硫酸钠进行干燥， 过 滤， 浓缩得到式4 化合物。 6.根据权利 要求2或5所述的制备方法， 其特征在于： 步骤四中， 在0  ºC冰水浴及氮气保 护下， 将氢化铝锂溶解于四氢呋喃溶液中， 再向其中逐滴加入 溶于四氢呋喃的式4化合物并 在0 ºC下搅拌后移至室温反应； 反应结束后将反应体系冷却至0  ºC， 用15%的氢氧化钠溶液 逐滴滴加淬灭， 加入稀盐酸将溶液调PH， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去固体 杂质， 减压浓 缩后分离提纯产物， 得式5化 合物。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115215830 A 3