(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210176697.2 (22)申请日 2022.02.24 (71)申请人 北京医院 地址 100730 北京市东城区东单 大华路1号 (72)发明人 郭立新　肖飞　潘琦　苏斐　 王晓霞　张兰馨　邹丽辉　李贺鑫　 吴萌　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 专利代理师 温可睿 (51)Int.Cl. A61K 48/00(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61P 3/10(2006.01) C12N 15/11(2006.01)C12N 15/13(2006.01) (54)发明名称 治疗糖尿病的mRNA药物制剂及其制备方法 与应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药技术领域， 尤其涉及治 疗糖尿病的mRNA药物制剂及其制备方法与应用。 本发明将表 达GLP‑1多肽类受体激动剂与抗体Fc 段的融合 mRNA递送至体内， 利用人体细胞自主表 达GLP‑1多肽类受体激动剂。 所自主表达的GLP ‑1 多肽类受体激动剂可被分泌到细胞外， 刺激胰岛 素分泌， 从而达到治疗糖尿病的作用。 本发明提 供的药物制剂， 方法快速简单， 表达量高并且时 间久， 生物利用率高， 免疫原性低， 药物起效时间 短， 持续时间长， 能够快速刺激胰岛素生成， 提高 了患者用药的依从性和舒 适度。 权利要求书2页 说明书18页 序列表8页 附图3页 CN 114788876 A 2022.07.26 CN 114788876 A 1.mRNA药物制剂， 其特 征在于， 其包括mRNA和递送脂质； 所述mRNA包括： 编码GLP ‑1受体激动剂的核酸和编码IgG抗体Fc区的核酸。 2.根据权利要求1所述的mRNA药物制剂， 其特 征在于， 所述GLP‑1受体激动剂选自如I)～I II)中任意 一种： I)、 如SEQ ID No.1～13任一项所示氨基酸序列的多肽中至少一种； II)、 与I)所述多肽具有至少6 0％同一性的多肽； III)、 在I)所述多肽的氨基酸序列中， 经取代、 缺失和/或插入一个或多个氨基酸的多 肽； 所述IgG抗体Fc区为A)～C)中任意 一种： A)、 IgG1抗体的Fc区、 IgG2抗体的Fc区、 IgG3抗体的Fc区或IgG4 抗体的Fc区； B)、 与A)具有至少6 0％同一性的片段； C)、 在A)所述Fc区中经 取代、 缺失和/或插 入一个或多个氨基酸的多肽。 3.根据权利要求2所述的mRNA药物制剂， 其特 征在于， 所述编码GLP ‑1受体激动剂的核酸序列选自如i)～i ii)中任意 一种： i)、 如SEQ ID No.14～26任一项所示核酸序列中至少一种； ii)、 与i)所述序列具有至少6 0％同一性的序列； iii)、 在i)所述序列中经 取代、 缺失和/或插 入一个或多个核苷酸的序列； 所述编码IgG抗体Fc区的核酸序列选自如a)～c)中任意 一种： a)、 如SEQ  ID No.27～30任一项所示核酸序列中至少一种； b)、 与a)所述序列具有至少6 0％同一性的序列； c)、 在a)所述序列中经 取代、 缺失和/或插 入一个或多个核苷酸的序列。 4.根据权利 要求1所述的药物制剂， 其特征在于， 所述mRNA中自5 ’端至3’端依次包括顺 序连接的： 5 ’ ‑CAP、 5’ ‑UTR、 信号肽、 编码GLP ‑1受体激动剂的核酸、 linker、 编码IgG抗体Fc 区的核酸、 3 ’ ‑UTR和PolyA； 其中， 所述 linker选自如 ①～③中任意一种： ①、 所述linker的氨基酸序列为GGGGSGGGGSGGGGSA、 GSAGSAAGSGEF、 GGGGGGGG、 EGKSSGSGSESKST或KESGSVS SEQLAQFRSLD； ②、 与①所述linker的氨基酸序列具有至少70％同一 性的多肽； ③、 在①所述氨基酸的序列中， 经 取代、 缺失和/或插 入一个或多个氨基酸的多肽。 5.根据权利要求4所述的药物制剂， 其特征在于， 所述mRNA中信号肽的氨基酸序列如 SEQ ID No.31所示。 6.根据权利要求1所述的药物制剂， 其特征在于， 所述递送脂质由阳离子脂质、 PEG ‑ lipid、 两性磷脂和胆固醇组成： 所述阳离子脂质选自： 3 ‑(N， N‑二油基氨基) ‑1， 2‑丙二醇(DOAP)、 (2,3 ‑二油酰基 ‑丙 基)‑三甲胺、 N， N ‑二硬脂基 ‑N， N‑二甲基溴化铵(DDAB)、 N ‑(1‑(2， 3‑二油基氧基)丙基) ‑N， N， N‑三甲基氯化铵(DOTMA)、 N ‑(1‑(2， 3‑二油酰氧基)丙基) ‑N， N， N‑三甲基氯化铵(DOTAP)、 2， 3‑二油基氧基 ‑N‑[2(精胺‑甲酰氨基)乙基] ‑N， N‑二甲基‑1‑丙铵三氟乙酸酯(DOSPA)、 1， 2‑二亚油基氧基 ‑N， N‑二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、 双十八基氨基甘氨酰基精胺(DOGS)、 1， 2‑二亚麻基氧基 ‑N， N‑二甲基氨基丙烷(DLenDMA)、 3 ‑二甲基氨基 ‑2‑(胆甾‑5‑烯‑3‑β‑氧基 丁‑4‑氧基)‑1‑(顺， 顺式 ‑9， 12‑十八二烯氧基)丙 烷(CLinDMA)， 优选3 ‑(N， N‑二油基氨基) ‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114788876 A 21， 2‑丙二醇、 N ‑(1‑(2， 3‑二油酰氧基)丙基) ‑N， N， N‑三甲基氯化铵、 1， 2 ‑二亚麻基氧基 ‑N， N‑二甲基氨基丙烷中的一种或两种以上的组合； 所述PEG‑lipid选自PEG ‑磷脂、 PEG ‑二月桂基氧基丙基、 PEG ‑二烷氧基丙基、 PEG ‑二酰 甘油， 优选PEG ‑二酰甘油、 PEG ‑磷脂中的一种或两种以上的组合； 所述两性磷脂选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、 二硬脂酰基 ‑磷脂酰乙醇胺(DSPE)、 二棕榈 酰磷脂酰胆碱(DPPC)、 二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、 二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、 二肉豆蔻 酰基‑磷脂酰乙醇胺(DMPE)、 二反油酰基 ‑磷脂酰乙醇胺(DEPE)。 7.根据权利要求6所述的药物制剂， 其特征在于， 所述阳离子脂质、 PEG ‑lipid、 两性磷 脂与胆固醇的摩尔比为(45～5 5)： (1～2)： (9～11)： (33.5～42)。 8.根据权利 要求1～7任一项所述的药物制剂， 其特征在于， 其中， 所述mRNA在药物制剂 中的浓度为10 0 μg/mL～3 000 μg/mL。 9.权利要求1～8任一项所述的药物制剂的制备方法， 其特征在于， 包括： 将mRNA包裹进 脂质递送， 所述包裹采用薄膜水化法或有机溶剂蒸发法。 10.权利要求1～8任一项所述的mRNA药物制剂在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的 应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114788876 A 3